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TPH-1

Aus ADHSpedia

Beim TPH1 (auch bekannt als TPH-1 oder Tryptophanhydroxylase-1-Gen, früher TPH) handelt es sich um ein Gen auf Chromosom 11. Im Genlocus 11p15.1 kodiert es für die Tryptophanhydroxylase 1, das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Serotoninsynthese außerhalb des Gehirns. Für ADHS wurde TPH1 nur in wenigen Studien untersucht, und ein Zusammenhang häufiger Varianten mit der Störung hat sich nicht gezeigt. Beachtung fand dagegen ein Befund zu seltenen TPH1-Mutationen bei Müttern.

Gen und Genprodukt

Bis 2003 galt TPH1 als einziges Gen für die Tryptophanhydroxylase. Erst Mäuse ohne dieses Gen, die in der Körperperipherie und der Zirbeldrüse kaum, im Hirnstamm aber annähernd normal Serotonin bildeten, führten zur Entdeckung der zweiten Isoform TPH2.[1][2] TPH1 wird vor allem in Darm, Zirbeldrüse, Milz und Thymus exprimiert. Das außerhalb des Gehirns gebildete Serotonin stammt überwiegend aus enterochromaffinen Zellen des Darms, wird in Blutplättchen gespeichert und ist an Gefäßverengung, Blutgerinnung und Immunreaktionen beteiligt. In der Zirbeldrüse dient es als Ausgangsstoff für Melatonin. Im Gehirn ist überwiegend TPH2 für die Serotoninsynthese verantwortlich.[2]

Genetische Varianten

Die Forschung konzentrierte sich auf die Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) A218C (rs1800532) und A779C (rs1799913) sowie auf die Promotorvariante A-6526G (rs4537731).[3]

Befunde zur ADHS-Assoziation

Studien im Kindesalter

Frühe Untersuchungen stammen aus China. Eine Arbeitsgruppe um Tang fand 2001 an 69 Patienten mit ADHS und ihren Eltern keinen Zusammenhang mit A218C.[4] Li und Kollegen untersuchten A218C und A-6526G an 362 Trios. Keines der Allele wurde bevorzugt übertragen, ein seltener Haplotyp aus beiden Varianten wurde aber signifikant seltener als erwartet an Kinder mit ADHS weitergegeben.[5] In einer früheren Auswertung derselben Gruppe zeigte sich der Haplotyp-Befund bei Kindern mit zusätzlicher Lernstörung.[6] Gizer et al. fanden in ihrer Metaanalyse keinen Zusammenhang zwischen A218C und ADHS im Kindesalter.[7][8]

Erwachsenenalter

Johansson und Mitarbeiter untersuchten im Rahmen des IMpACT-Konsortiums häufige Varianten in TPH1 und TPH2 an Stichproben aus vier europäischen Ländern, die 1636 Erwachsene mit ADHS und 1923 Kontrollpersonen umfassten. Nominelle Signifikanz erreichte nur der TPH1-SNP rs17794760 (Odds Ratio 0,84; 95 % KI 0,71–1,00), und konsistente Hinweise auf einen Effekt häufiger Varianten auf die persistierende ADHS ergaben sich nicht.[9]

Genomweite Untersuchungen

Für TPH1 ergaben genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zur ADHS keinen signifikanten Locus.[10][11][12]

Seltene Mutationen bei Müttern

In Norwegen sequenzierten Halmøy und Kollegen TPH1 und TPH2 bei 459 Erwachsenen mit ADHS, 187 Kontrollpersonen und Angehörigen. Sie fanden neun verschiedene seltene Mutationen, von denen acht die Enzymfunktion im Labor deutlich beeinträchtigten. Nachkommen von Müttern mit TPH1-Mutation berichteten in Kindheit und Erwachsenenalter 1,5- bis 2,5-fach höhere ADHS-Werte als Kontrollpersonen und als Nachkommen von Vätern mit derselben Mutation. Die Autoren deuteten dies als möglichen Einfluss einer verminderten Serotoninbildung der Mutter auf die Hirnentwicklung des Kindes und hielten Replikationsstudien für erforderlich.[13]

Eine Mausstudie von 2026 stützt diese Hypothese. Männliche Nachkommen von Weibchen mit nur einer funktionsfähigen Tph1-Kopie zeigten im Erwachsenenalter Hyperaktivität und vermehrte Ängstlichkeit, obwohl sie selbst zwei intakte Tph1-Kopien besaßen. Im Stirnhirn waren Dopamin, Noradrenalin und Serotonin vermindert.[14]

Weitere Befunde

In einer Pilotstudie an 108 Erwachsenen mit ADHS und 35 Kontrollpersonen unterschied die Kombination der Genexpression von TPH1, SLC6A3, DRD5 und SNAP25 im Blut beide Gruppen mit einer Sensitivität und Spezifität von über 80 %. Die Autoren betonten, dass dies an größeren Stichproben überprüft werden muss.[15]

Potentielle Komorbidität

Für A218C ergaben zwei Metaanalysen zur Schizophrenie Odds Ratios von 1,17 bis 1,18.[16][17] Bei suizidalem Verhalten (siehe auch Suizid und ADHS) fand eine Metaanalyse mit 18.398 Personen ein leicht erhöhtes Risiko (Odds Ratio 1,11).[3] Innerhalb von Gruppen psychiatrischer Patienten war die Variante nicht mit Suizidversuchen assoziiert.[17] Ein Effekt des A/A-Genotyps ergab sich in einer weiteren Metaanalyse für die bipolare Störung, nicht aber für die unipolare Depression.[18]

Einordnung

Ob eine verminderte Serotoninbildung der Mutter während der Schwangerschaft zur Entstehung der ADHS beitragen kann, ist offen; am Menschen beruht der Befund bislang auf wenigen Familien. Für häufige TPH1-Varianten fehlt ein belastbarer Hinweis auf eine Assoziation mit ADHS; die Studien dazu sind überwiegend klein und fielen weitgehend negativ aus. Auch die bislang größte Untersuchung an Erwachsenen fand keinen konsistenten Effekt, und die GWAS ergaben am Gen keinen Risikolocus.

Siehe auch

  • TPH1 in der Datenbank Gene des NCBI
  • TPH1 in Online Mendelian Inheritance in Man
  • Molekulargenetische Untersuchungen in der ADHDgene Database (Archivversion vom 15. Mai 2025, das Original ist nicht mehr erreichbar)
  • TPH1 bei Wikigenes

Weitere interessante Artikel

Einzelnachweise

  1. ↑ Walther DJ, Peter JU, Bashammakh S et al. Synthesis of serotonin by a second tryptophan hydroxylase isoform. Science. 2003;299(5603):76. doi:10.1126/science.1078197
  2. ↑ 2,0 2,1 Walther DJ, Bader M. A unique central tryptophan hydroxylase isoform. Biochem Pharmacol. 2003;66(9):1673–1680. doi:10.1016/s0006-2952(03)00556-2
  3. ↑ 3,0 3,1 Genis-Mendoza AD, Hernández-Díaz Y, González-Castro TB et al. Association between TPH1 polymorphisms and the risk of suicide behavior: An updated meta-analysis of 18,398 individuals. Front Psychiatry. 2022;13:932135. doi:10.3389/fpsyt.2022.932135
  4. ↑ Tang G, Ren D, Xin R et al. Lack of association between the tryptophan hydroxylase gene A218C polymorphism and attention-deficit hyperactivity disorder in Chinese Han population. Am J Med Genet. 2001;105(6):485–488. doi:10.1002/ajmg.1471
  5. ↑ Li J, Wang Y, Zhou R et al. Association between tryptophan hydroxylase gene polymorphisms and attention deficit hyperactivity disorder in Chinese Han population. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2006;141B(2):126–129. doi:10.1002/ajmg.b.30260
  6. ↑ Li J, Wang YF, Zhou RL et al. (Association between tryptophan hydroxylase gene polymorphisms and attention deficit hyperactivity disorder with or without learning disorder). Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2003;83(24):2114–2118. PMID 14720417.
  7. ↑ Gizer IR, Ficks C, Waldman ID. Candidate gene studies of ADHD: a meta-analytic review. Hum Genet. 2009;126:51–90. doi:10.1007/s00439-009-0694-x
  8. ↑ Bonvicini C, Faraone SV, Scassellati C. Common and specific genes and peripheral biomarkers in children and adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. World J Biol Psychiatry. 2018;19(2):80–100. doi:10.1080/15622975.2017.1282175
  9. ↑ Johansson S, Halmøy A, Mavroconstanti T et al. Common variants in the TPH1 and TPH2 regions are not associated with persistent ADHD in a combined sample of 1,636 adult cases and 1,923 controls from four European populations. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2010;153B:1008–1015. doi:10.1002/ajmg.b.31067
  10. ↑ Demontis D, Walters RK, Martin J et al. Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder. Nat Genet. 2019;51:63–75. doi:10.1038/s41588-018-0269-7
  11. ↑ Demontis D, Walters GB, Athanasiadis G et al. Genome-wide analyses of ADHD identify 27 risk loci, refine the genetic architecture and implicate several cognitive domains. Nat Genet. 2023;55(2):198–208. doi:10.1038/s41588-022-01285-8
  12. ↑ van der Laan CM, Ip HF, Schipper M et al. Genome-wide association meta-analysis of childhood ADHD symptoms and diagnosis identifies new loci and potential effector genes. Nat Genet. 2025;57(10):2427–2435. doi:10.1038/s41588-025-02295-y
  13. ↑ Halmøy A, Johansson S, Winge I et al. Attention-deficit/hyperactivity disorder symptoms in offspring of mothers with impaired serotonin production. Arch Gen Psychiatry. 2010;67(10):1033–1043. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2010.124
  14. ↑ Saurini F, Jaliffa C, Le Pen G et al. TPH1-dependent maternal hyposerotonemia: long-term effects on adult wild-type mouse offspring. Commun Biol. 2026. doi:10.1038/s42003-026-10549-6
  15. ↑ Grünblatt E, Geissler J, Jacob CP et al. Pilot study: potential transcription markers for adult attention-deficit hyperactivity disorder in whole blood. Atten Defic Hyperact Disord. 2012;4(2):77–84. doi:10.1007/s12402-012-0074-6
  16. ↑ Li D, He L. Meta-analysis shows association between the tryptophan hydroxylase (TPH) gene and schizophrenia. Hum Genet. 2006;120:22–30. doi:10.1007/s00439-006-0190-5
  17. ↑ 17,0 17,1 Saetre P, Lundmark P, Wang A et al. The tryptophan hydroxylase 1 (TPH1) gene, schizophrenia susceptibility, and suicidal behavior: a multi-centre case-control study and meta-analysis. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2010;153B(2):387–396. doi:10.1002/ajmg.b.30991
  18. ↑ Chen C, Glatt SJ, Tsuang MT. The tryptophan hydroxylase gene influences risk for bipolar disorder but not major depressive disorder: results of meta-analyses. Bipolar Disord. 2008;10(7):816–821. doi:10.1111/j.1399-5618.2008.00623.x
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