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DRD2

Aus ADHSpedia

Beim DRD2 (auch bekannt als Dopaminrezeptor-D2-Gen oder D2R) handelt es sich um ein Gen auf Chromosom 11. Im Genlocus 11q23.2 kodiert es für den Dopamin-D2-Rezeptor, einen Rezeptor des Botenstoffs Dopamin. DRD2 gehörte zu den ersten Genen, die in den 1990er Jahren auf einen Zusammenhang mit ADHS untersucht wurden.[1] Die Ergebnisse sind uneinheitlich. Genomweite Studien brachten die DRD2-Region mit Schizophrenie und Suchterkrankungen in Verbindung, bislang aber nicht mit ADHS.

Gen und Genprodukt

Der D2-Rezeptor gehört wie D3 und D4 zu den D2-artigen Dopaminrezeptoren, die über inhibitorische G-Proteine (Gi) die Bildung des Botenstoffs cAMP hemmen, während die D1-artigen Rezeptoren (D1, D5) sie steigern. Es gibt eine kurze (D2S) und eine lange Form (D2L) des Rezeptors, die sich durch 29 zusätzliche Aminosäuren in der dritten intrazellulären Schleife unterscheiden. Die lange Form wirkt überwiegend postsynaptisch, etwa im Striatum. Die kurze Form dominiert auf den dopaminergen Nervenzellen selbst, wo sie als Autorezeptor die Feuerrate und die Dopaminsynthese hemmt. Der D2-Rezeptor gilt als direkter oder indirekter Wirkort der meisten Antipsychotika.[2] Mäuse, denen gezielt die D2-Autorezeptoren fehlten, zeigten eine erhöhte Freisetzung von Dopamin, motorische Überaktivität und eine gesteigerte Empfindlichkeit gegenüber Kokain.[3]

Genetische Varianten

Die meiste Aufmerksamkeit erhielt der TaqI-A-Polymorphismus (rs1800497) mit den Allelen A1 und A2. Er liegt nicht im DRD2-Gen selbst, sondern etwa 10 Kilobasen stromabwärts im Gen ANKK1, wo er einen Aminosäureaustausch (Glu713Lys) bewirkt.[4] DRD2, ANKK1 und die Gene TTC12 und NCAM1 bilden auf Chromosom 11q22–23 eine Gengruppe, das NTAD-Cluster.[5]

Eine Metaanalyse von fünf PET-Studien mit 194 Personen ergab bei Trägern des A1-Allels eine niedrigere Verfügbarkeit von D2-Rezeptoren im Striatum (standardisierte Mittelwertdifferenz −0,57); bei Personen mit neuropsychiatrischen Erkrankungen zeigte sich dieser Unterschied nicht. Auch für weitere DRD2-Varianten wie rs1076560, rs6277 und rs1799732 wurden Zusammenhänge mit der Rezeptorverfügbarkeit berichtet, doch wurde keine von ihnen in mehr als zwei unabhängigen Stichproben geprüft.[6] Auf die Menge der DRD2-Boten-RNA in Hirngewebe hatte rs1800497 keinen Einfluss.[7]

Befunde zur ADHS-Assoziation

Erste Untersuchungen

1991 berichtete eine Arbeitsgruppe um Comings, dass das A1-Allel bei Personen mit ADHS (46,2 %, n = 104), mit Tourette-Syndrom, Autismus und Alkoholabhängigkeit häufiger vorkam als in der Kontrollgruppe (24,5 %, n = 314). Sie betrachtete DRD2 eher als modifizierendes Gen bei verschiedenen Verhaltensstörungen denn als deren Hauptursache.[1] Bei fast allen Teilnehmern mit ADHS lag auch ein Tourette-Syndrom vor.[8] Nach einer Übersichtsarbeit von 2010 fielen familienbasierte Studien, in denen die Eltern als Kontrollen dienen, durchweg negativ aus; auch im internationalen IMAGE-Projekt ergab die Analyse von 23 Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) keinen Zusammenhang.[8]

Gen-Gen-Wechselwirkungen und Erwachsenenalter

In einer genetisch isolierten Population verdoppelte das Zusammentreffen bestimmter Varianten im Gen LPHN3 mit Varianten in der Region 11q, die DRD2 und NCAM1 enthält, das ADHS-Risiko.[9] Bei 520 Erwachsenen mit ADHS war das NTAD-Cluster nicht mit der Diagnose selbst assoziiert, wohl aber mit komorbider Depression und generalisierter Angststörung sowie mit Temperamentsmerkmalen.[5]

Metaanalysen

Metaanalyse Untersuchte Variante Ergebnis
Wu et al. 2012[10] Polymorphismen in den Genen aller fünf Dopaminrezeptoren erhöhtes ADHS-Risiko für Varianten in DRD2 sowie in DRD4 und DRD5
Pan et al. 2015[11] TaqI-A (rs1800497), 11 Fall-Kontroll-Studien mit 1645 Fällen und 1641 Kontrollen Odds Ratio (OR) 1,79 (95-%-Konfidenzintervall 1,07–2,98) im dominanten Modell. In Untergruppen signifikant nur in afrikanischen, nicht in ostasiatischen und europäischstämmigen Stichproben. Die Heterogenität zwischen den Studien blieb ungeklärt

Mota und Kollegen hielten die Metaanalysen zu DRD2 und ADHS wegen der großen Heterogenität zwischen den Studien für nicht schlüssig.[5]

Genomweite Untersuchungen

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zur ADHS fanden in der DRD2-Region keinen signifikanten Locus,[12][13][14] wohl aber GWAS zur Schizophrenie[15] und zu einem übergreifenden Risikofaktor für Abhängigkeitserkrankungen.[16]

Befunde aus der Bildgebung

Mit der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und dem Radioliganden [11C]Racloprid lässt sich die Verfügbarkeit von D2/D3-Rezeptoren messen. Weil der Ligand mit körpereigenem Dopamin konkurriert, erlaubt das Verfahren auch eine Abschätzung der Dopaminfreisetzung, etwa nach Gabe von Methylphenidat.[17]

An 53 unbehandelten Erwachsenen mit ADHS fanden Volkow und Mitarbeiter gegenüber 44 Kontrollpersonen eine niedrigere D2/D3-Rezeptor-Verfügbarkeit in Regionen des Belohnungssystems wie dem Nucleus accumbens; die Werte korrelierten mit dem Ausmaß der Unaufmerksamkeit.[18] In einer kleineren Studie derselben Arbeitsgruppe setzte intravenös verabreichtes Methylphenidat im Nucleus caudatus von 19 nie behandelten Erwachsenen mit ADHS weniger Dopamin frei als bei 24 Kontrollpersonen, und die abgeschwächte Antwort ging mit stärkerer Unaufmerksamkeit einher.[17] Zu einem anderen Ergebnis kam eine Untersuchung von del Campo und Kollegen, die bei 16 Erwachsenen mit ADHS weder in der D2/D3-Rezeptor-Verfügbarkeit noch in der Dopaminfreisetzung durch Methylphenidat Unterschiede zu 16 Kontrollpersonen fand.[19]

In einer prospektiven Studie an 20 zuvor unbehandelten Erwachsenen gingen die Symptome der Unaufmerksamkeit unter zwölfmonatiger Behandlung umso stärker zurück, je stärker Methylphenidat die Dopaminkonzentration im ventralen Striatum erhöhte.[20] Bereits 1997 hatte die Gruppe um Volkow an 15 gesunden Probanden gezeigt, dass die durch Methylphenidat ausgelösten Veränderungen des Glukosestoffwechsels im Kleinhirn sowie im frontalen und temporalen Kortex mit der D2-Rezeptor-Verfügbarkeit zusammenhingen. Die Autoren sahen in Unterschieden der D2-Rezeptordichte einen möglichen Grund für das unterschiedliche Ansprechen auf Methylphenidat.[21]

Pharmakogenetik

Zum Einfluss von DRD2-Varianten auf die Behandlung mit Methylphenidat liegen nur Einzelbefunde vor. So waren in einer Studie, die 57 SNP aus neun dopaminergen Genen untersuchte, Nebenwirkungen mit einer DRD2-Variante verbunden (OR 3,76; p = 0,047).[22] Das Ansprechen auf die Behandlung lässt sich anhand des Genotyps nicht vorhersagen.

Potentielle Komorbidität

Blum und Mitarbeiter schlugen 1996 vor, Varianten des DRD2-Gens als gemeinsame genetische Grundlage eines „Belohnungsdefizitsyndroms“ (reward deficiency syndrome) anzusehen, zu dem sie neben Abhängigkeitserkrankungen auch pathologisches Glücksspiel, das Tourette-Syndrom und ADHS zählten.[23] Die Hypothese ist umstritten. Eine Metaanalyse von 62 Studien mit 16.294 Teilnehmern ergab für Alkoholabhängigkeit eine Assoziation des A1-Allels (OR 1,23), die sich auf ungewöhnlich niedrige Allelhäufigkeiten in den Kontrollgruppen positiver Studien zurückführen ließ; statistische Replikation sei keine Verifikation, folgerten die Autoren.[7] In einer Metaanalyse von 33 Studien zum Übergewicht unterschied sich der Body-Mass-Index nicht zwischen Trägern und Nichtträgern des A1-Allels, sodass eine Belohnungsdefizit-Theorie der „Esssucht“ keine Stütze fand.[24]

Unabhängig von der TaqI-A-Variante ist die DRD2-Region in einer GWAS mit über einer Million Teilnehmern mit einem übergreifenden Suchtrisiko assoziiert. Die stärkste Variante liegt dort zwischen den Genen nahe DRD2; die Autoren werteten dies als Hinweis auf eine regulatorische Wirkung auf DRD2.[16] Gemeinsame genetische Einflüsse, auf die solche Befunde hindeuten können, sind nicht mit einer Komorbidität im klinischen Sinne gleichzusetzen.

Einordnung

Viele der älteren Befunde zu DRD2 und ADHS betreffen den TaqI-A-Polymorphismus im Nachbargen ANKK1. Positiven Fall-Kontroll-Studien und Metaanalysen stehen negative familienbasierte Untersuchungen gegenüber. Einige bildgebende Studien sprechen für eine Beteiligung dopaminerger Belohnungsschaltkreise an Aufmerksamkeit und Therapieansprechen; ob bestimmte DRD2-Varianten dazu beitragen, geht aus ihnen nicht hervor.

Siehe auch

  • DRD2 in der Datenbank Gene des NCBI
  • DRD2 in Online Mendelian Inheritance in Man
  • Molekulargenetische Untersuchungen in der ADHDgene Database (Archivversion vom 18. Juli 2024, das Original ist nicht mehr erreichbar)
  • DRD2 bei Wikigenes

Weitere interessante Artikel

Einzelnachweise

  1. ↑ 1,0 1,1 Comings DE, Comings BG, Muhleman D et al. The dopamine D2 receptor locus as a modifying gene in neuropsychiatric disorders. JAMA. 1991;266(13):1793–1800. PMID 1832466.
  2. ↑ Martel JC, Gatti McArthur S. Dopamine Receptor Subtypes, Physiology and Pharmacology: New Ligands and Concepts in Schizophrenia. Front Pharmacol. 2020;11:1003. doi:10.3389/fphar.2020.01003
  3. ↑ Bello EP, Mateo Y, Gelman DM et al. Cocaine supersensitivity and enhanced motivation for reward in mice lacking dopamine D2 autoreceptors. Nat Neurosci. 2011;14(8):1033–1038. doi:10.1038/nn.2862
  4. ↑ Neville MJ, Johnstone EC, Walton RT. Identification and characterization of ANKK1: a novel kinase gene closely linked to DRD2 on chromosome band 11q23.1. Hum Mutat. 2004;23(6):540–545. doi:10.1002/humu.20039
  5. ↑ 5,0 5,1 5,2 Mota NR, Rovaris DL, Kappel DB et al. NCAM1-TTC12-ANKK1-DRD2 gene cluster and the clinical and genetic heterogeneity of adults with ADHD. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2015;168:433–444. doi:10.1002/ajmg.b.32317
  6. ↑ Gluskin BS, Mickey BJ. Genetic variation and dopamine D2 receptor availability: a systematic review and meta-analysis of human in vivo molecular imaging studies. Transl Psychiatry. 2016;6(3):e747. doi:10.1038/tp.2016.22
  7. ↑ 7,0 7,1 Jung Y, Montel RA, Shen PH, Mash DC, Goldman D. Assessment of the Association of D2 Dopamine Receptor Gene and Reported Allele Frequencies With Alcohol Use Disorders: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2019;2(11):e1914940. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.14940
  8. ↑ 8,0 8,1 Faraone SV, Mick E. Molecular genetics of attention deficit hyperactivity disorder. Psychiatr Clin North Am. 2010;33(1):159–180. doi:10.1016/j.psc.2009.12.004
  9. ↑ Jain M, Vélez JI, Acosta MT et al. A cooperative interaction between LPHN3 and 11q doubles the risk for ADHD. Mol Psychiatry. 2012;17:741–747. doi:10.1038/mp.2011.59
  10. ↑ Wu J, Xiao H, Sun H, Zou L, Zhu LQ. Role of dopamine receptors in ADHD: a systematic meta-analysis. Mol Neurobiol. 2012;45(3):605–620. doi:10.1007/s12035-012-8278-5
  11. ↑ Pan YQ, Qiao L, Xue XD, Fu JH. Association between ANKK1 (rs1800497) polymorphism of DRD2 gene and attention deficit hyperactivity disorder: a meta-analysis. Neurosci Lett. 2015;590:101–105. doi:10.1016/j.neulet.2015.01.076
  12. ↑ Demontis D, Walters RK, Martin J et al. Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder. Nat Genet. 2019;51:63–75. doi:10.1038/s41588-018-0269-7
  13. ↑ Demontis D, Walters GB, Athanasiadis G et al. Genome-wide analyses of ADHD identify 27 risk loci, refine the genetic architecture and implicate several cognitive domains. Nat Genet. 2023;55(2):198–208. doi:10.1038/s41588-022-01285-8
  14. ↑ van der Laan CM, Ip HF, Schipper M et al. Genome-wide association meta-analysis of childhood ADHD symptoms and diagnosis identifies new loci and potential effector genes. Nat Genet. 2025;57(10):2427–2435. doi:10.1038/s41588-025-02295-y
  15. ↑ Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci. Nature. 2014;511(7510):421–427. doi:10.1038/nature13595
  16. ↑ 16,0 16,1 Hatoum AS, Colbert SMC, Johnson EC et al. Multivariate genome-wide association meta-analysis of over 1 million subjects identifies loci underlying multiple substance use disorders. Nat Ment Health. 2023;1(3):210–223. doi:10.1038/s44220-023-00034-y
  17. ↑ 17,0 17,1 Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J et al. Depressed dopamine activity in caudate and preliminary evidence of limbic involvement in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry. 2007;64(8):932–940. doi:10.1001/archpsyc.64.8.932
  18. ↑ Volkow ND, Wang GJ, Kollins SH et al. Evaluating dopamine reward pathway in ADHD: clinical implications. JAMA. 2009;302(10):1084–1091. doi:10.1001/jama.2009.1308
  19. ↑ del Campo N, Fryer TD, Hong YT et al. A positron emission tomography study of nigro-striatal dopaminergic mechanisms underlying attention: implications for ADHD and its treatment. Brain. 2013;136(Pt 11):3252–3270. doi:10.1093/brain/awt263
  20. ↑ Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D et al. Methylphenidate-elicited dopamine increases in ventral striatum are associated with long-term symptom improvement in adults with attention deficit hyperactivity disorder. J Neurosci. 2012;32:841–849. doi:10.1523/JNEUROSCI.4461-11.2012
  21. ↑ Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS et al. Effects of methylphenidate on regional brain glucose metabolism in humans: relationship to dopamine D2 receptors. Am J Psychiatry. 1997;154:50–55. doi:10.1176/ajp.154.1.50
  22. ↑ Pagerols M, Richarte V, Sánchez-Mora C et al. Pharmacogenetics of methylphenidate response and tolerability in attention-deficit/hyperactivity disorder. Pharmacogenomics J. 2017;17:98–104. doi:10.1038/tpj.2015.89
  23. ↑ Blum K, Sheridan PJ, Wood RC et al. The D2 dopamine receptor gene as a determinant of reward deficiency syndrome. J R Soc Med. 1996;89(7):396–400. doi:10.1177/014107689608900711
  24. ↑ Benton D, Young HA. A meta-analysis of the relationship between brain dopamine receptors and obesity: a matter of changes in behavior rather than food addiction? Int J Obes (Lond). 2016;40 Suppl 1:S12–S21. doi:10.1038/ijo.2016.9
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