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Plasmaspiegel von ADHS-Medikamenten

Aus ADHSpedia

Der Plasmaspiegel von ADHS-Medikamenten beschreibt, wie viel Wirkstoff sich nach der Einnahme zu einem bestimmten Zeitpunkt im Blutplasma befindet. Der Artikel behandelt die Stimulanzien Methylphenidat und d-Amphetamin. Der zeitliche Verlauf dieses Spiegels hängt vor allem von der Darreichungsform ab. Unretardierte Tabletten führen zu einem raschen Anstieg und einem ebenso raschen Abfall. Retardpräparate verteilen die Aufnahme des Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum. Untereinander unterscheiden sie sich weniger in der insgesamt aufgenommenen Wirkstoffmenge als in der Form der Spiegelkurve.[1][2] Bei Lisdexamfetamin wird das wirksame d-Amphetamin erst nach der Aufnahme im Blut aus einer unwirksamen Vorstufe abgespalten.[3]

Für die Wirkung ist neben der Höhe des Spiegels auch die Geschwindigkeit bedeutsam, mit der er ansteigt.[4] Einen verbindlich festgelegten therapeutischen Zielbereich gibt es für Stimulanzien bislang nicht. Für Kinder und Jugendliche wurden 2025 erstmals vorläufige Referenzbereiche vorgeschlagen.[5]

Zeitlicher Verlauf der Plasmaspiegel verschiedener Stimulanzien nach einmaliger Einnahme. Jede Kurve ist auf ihren eigenen Höchstwert bezogen. Vergleichbar ist deshalb nur die Form der Verläufe, nicht die Höhe der Spiegel. Die Kurven wurden aus veröffentlichten Kennwerten modelliert.

Grundbegriffe

Die wichtigsten Kenngrößen eines Spiegelverlaufs sind die höchste gemessene Konzentration (cmax), die Zeit bis zu ihrem Erreichen (tmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC, von englisch area under the curve). Die AUC ist ein Maß für die Wirkstoffmenge, die insgesamt in den Kreislauf gelangt. Die Eliminationshalbwertszeit gibt an, in welcher Zeit sich die Konzentration halbiert, sobald kein Wirkstoff mehr aufgenommen wird. Konzentrationen werden in Nanogramm pro Milliliter (ng/ml) angegeben, was Mikrogramm pro Liter entspricht.

Methylphenidat wird nach der Einnahme schnell resorbiert, beim ersten Durchgang durch die Leber aber zu einem großen Teil abgebaut. Im Mittel gelangen etwa 30 % der Dosis in den Kreislauf, bei einzelnen Personen zwischen 11 und 51 %.[6] Abgebaut wird es fast vollständig durch die Carboxylesterase 1 (CES1) zur pharmakologisch unwirksamen Ritalinsäure.[7] Die Halbwertszeit von Methylphenidat wird in den Fachinformationen mit etwa zwei bis 3,5 Stunden angegeben, in einer Studie mit Concerta wurden 3,9 Stunden gemessen.[6][7][8][9] Die Halbwertszeit des aus Lisdexamfetamin gebildeten d-Amphetamins ist mit etwa elf Stunden deutlich länger.[10]

Spiegelverläufe der Darreichungsformen

Methylphenidat im Plasma gesunder Erwachsener nach einmaliger Einnahme von Ritalin LA 20 mg, Concerta 18 mg und zwei Dosen von je 10 mg unretardiertem Methylphenidat im Abstand von vier Stunden. Die Kreise zeigen die von Markowitz et al. gemessenen Mittelwerte, die Kurven wurden daraus modelliert.

Unretardiertes Methylphenidat

Unretardiertes Methylphenidat erreicht seine höchste Konzentration nach etwa ein bis zwei Stunden.[7] In einer Studie mit 19 gesunden Erwachsenen erzeugte der sofort freisetzende Anteil von 10 mg in einer Kapsel Ritalin LA 20 mg einen mittleren Höchstwert von 7,0 ng/ml nach 2,1 Stunden.[1] Die Wirkdauer unretardierter Tabletten beträgt drei bis vier Stunden. Um einen ganzen Tag abzudecken, werden sie deshalb zwei- bis dreimal täglich eingenommen.[11][7]

Retardkapseln mit zwei Pelletsorten

Equasym Retard, Medikinet adult und Ritalin Adult enthalten zwei Sorten von Kügelchen (Pellets). Ein Teil des Wirkstoffs wird sofort freigesetzt, der Rest verzögert. Die Anteile unterscheiden sich zwischen den Präparaten.

Equasym Retard setzt 30 % der Dosis sofort und 70 % verzögert frei. Laut Fachinformation folgt auf einen steilen Anstieg wie bei unretardiertem Methylphenidat etwa drei Stunden später ein zweiter Anstieg. Nach 1,5 Stunden lag die Konzentration im Mittel bei 7,7 ng/ml, das zweite Maximum wurde bei den meisten Personen nach 4,5 Stunden mit im Mittel 8,2 ng/ml erreicht. Die Einzelwerte reichten von 3,2 bis 13,3 ng/ml beziehungsweise von 4,9 bis 15,5 ng/ml. Das Präparat soll therapeutische Spiegel über etwa acht Stunden aufrechterhalten und ist für Kinder ab sechs Jahren und Jugendliche zugelassen, nicht aber für Erwachsene.[6]

Medikinet adult und Medikinet retard setzen je die Hälfte der Dosis sofort und verzögert frei.[12] Nach Einnahme von 20 mg Medikinet adult nach einem Frühstück nennt die Fachinformation einen Höchstwert von 6,4 ng/ml nach 2,75 Stunden, eine AUC von 48,9 ng·h/ml und eine Halbwertszeit von 3,2 Stunden.[13] Ob der Verlauf zweigipflig ist, hängt von der Nahrungsaufnahme ab. In einer Vergleichsstudie mit gesunden Männern zeigte Medikinet retard 40 mg nüchtern nur ein einziges Maximum, nach einem Frühstück dagegen zwei.[14]

Die Fachinformation behandelt Ritalin LA und Ritalin Adult als dieselbe Formulierung. Sie enthält je zur Hälfte sofort und nach etwa vier Stunden freisetzende Kügelchen (SODAS) und erzeugt zwei deutliche Spitzen im Abstand von etwa vier Stunden. Die zweite Spitze tritt fünf bis sieben Stunden nach der Einnahme auf. Eine Kapsel mit 20 mg soll im Verlauf zweimal 10 mg unretardiertem Methylphenidat im Abstand von vier Stunden entsprechen, mit geringeren Schwankungen zwischen Spitzen und Tiefpunkt.[7] Markowitz et al. maßen bei gesunden Erwachsenen nach 20 mg ein erstes Maximum von 7,0 ng/ml nach 2,1 Stunden und ein zweites von 9,3 ng/ml nach 5,6 Stunden.[1]

In direkten Vergleichen innerhalb derselben Studie unterschieden sich die Kapseln vor allem in den ersten Stunden. Nach einem Frühstück war die Gesamtexposition unter Equasym Retard 20 mg und Medikinet retard 20 mg ähnlich (AUC 35,5 gegenüber 39,2 ng·h/ml). Der Höchstwert lag unter Equasym Retard jedoch niedriger (4,05 gegenüber 5,26 ng/ml), und der erste Anstieg war schwächer ausgeprägt.[15] Ritalin LA und Medikinet retard waren nüchtern bioäquivalent, nach einem Frühstück nicht.[14]

Retardtabletten

Concerta enthält 22 % der Dosis in einem schnell löslichen Überzug. Der übrige Wirkstoff wird über ein osmotisches System kontrolliert über viele Stunden abgegeben.[16] Nach Einnahme von 18 mg stieg die Konzentration bei gesunden Erwachsenen rasch auf ein erstes Plateau von 3,4 ng/ml nach 3,3 Stunden und erreichte nach etwa sechs Stunden den Höchstwert von 5,9 ng/ml.[1] Eine frühere Studie fand die Höchstwerte nach sechs bis acht Stunden und eine vollständige Bioverfügbarkeit im Vergleich zu unretardiertem Methylphenidat.[9] In den Entwicklungsstudien von Concerta wurde der Höchstwert nach sieben bis neun Stunden erreicht.[11]

Kinecteen ist eine einmal täglich einzunehmende Retardtablette mit Methylphenidat in denselben Stärken wie Concerta. Laut Fachinformation löst sich zunächst der Überzug, sodass nach etwa ein bis zwei Stunden eine erste maximale Konzentration erreicht wird. Anschließend wird der Wirkstoff aus zwei inneren Kompartimenten schrittweise freigesetzt, die höchste Konzentration folgt nach sechs bis acht Stunden. Für 18 mg bei 36 Erwachsenen nennt die Fachinformation einen Höchstwert von 3,7 ng/ml nach 6,8 Stunden, eine AUC von 41,8 ng·h/ml und eine Halbwertszeit von 3,5 Stunden. Die Spiegel stiegen im Bereich von 18 bis 72 mg proportional zur Dosis, und ein fettreiches Frühstück veränderte sie nicht.[8]

Lisdexamfetamin

Intaktes Lisdexamfetamin und das daraus gebildete d-Amphetamin im Plasma von Kindern mit ADHS nach einmaliger Einnahme von Elvanse 30, 50 und 70 mg. Das Prodrug wird innerhalb weniger Stunden abgebaut, während d-Amphetamin nach etwa 3,5 Stunden seinen Höchstwert erreicht und langsam abfällt. Modelliert nach Boellner et al. 2010.

Lisdexamfetamin, der Wirkstoff von Elvanse, Elvanse Adult und Generika wie Lisdexamfetamin-ratiopharm Erwachsene, ist eine pharmakologisch unwirksame Vorstufe (Prodrug). Es wird im Dünndarm vermutlich über den Peptidtransporter PEPT1 aufgenommen und anschließend vor allem in den roten Blutkörperchen zu d-Amphetamin und der Aminosäure L-Lysin gespalten. Diese Umwandlung in einem System mit hoher Kapazität trägt nach Einschätzung von Pennick möglicherweise zu dem gleichbleibenden und gut reproduzierbaren Spiegelverlauf bei.[3] Eine Kapsel mit 30 mg Lisdexamfetamindimesilat entspricht 8,9 mg Dexamfetamin, eine Kapsel mit 70 mg 20,8 mg.[10]

Bei sechs gesunden Erwachsenen erreichte intaktes Lisdexamfetamin nach 70 mg seinen Höchstwert nach einer Stunde und hatte eine Halbwertszeit von 0,47 Stunden. Das gebildete d-Amphetamin erreichte nach drei Stunden einen Höchstwert von 80,3 ng/ml, die Halbwertszeit betrug 10,4 Stunden. Die Exposition gegenüber d-Amphetamin war etwa 20-mal so hoch wie gegenüber dem Prodrug.[17] Nach 50 mg fanden zwei weitere Studien an gesunden Erwachsenen mittlere Höchstwerte von 45,0 und 37,6 ng/ml.[18][19] Bei 18 Kindern von 6 bis 12 Jahren stiegen die Höchstwerte mit der Dosis von 53,2 ng/ml nach 30 mg über 93,3 ng/ml nach 50 mg auf 134,0 ng/ml nach 70 mg, jeweils nach etwa 3,5 Stunden. Die Gesamtexposition verhielt sich proportional zur Dosis, und die Unterschiede zwischen den Kindern waren gering.[20]

Bei täglicher Einnahme von 70 mg war der Gleichgewichtszustand nach fünf Tagen erreicht. Der Höchstwert lag dann bei 90,1 ng/ml, der Talspiegel vor der nächsten Einnahme bei 20,6 ng/ml. Innerhalb von 48 Stunden nach der letzten Dosis waren 95 % des d-Amphetamins eliminiert.[21]

Maximale Plasmaspiegel

Die folgende Übersicht fasst veröffentlichte Kennwerte nach einmaliger Einnahme zusammen.

Präparat Dosis Untersuchte Personen Erstes Maximum Höchstwert bzw. zweites Maximum Halbwertszeit Quelle
Methylphenidat unretardiert 10 mg 19 gesunde Erwachsene, nüchtern – 7,0 ng/ml nach 2,1 h – [1]
Equasym Retard keine Angabe keine Angabe 7,7 ng/ml nach 1,5 h 8,2 ng/ml nach 4,5 h – [6]
Equasym Retard 20 mg 14 gesunde Erwachsene, nach Frühstück – 4,05 ng/ml – [15]
Medikinet adult 20 mg Erwachsene, nach Frühstück – 6,4 ng/ml nach 2,75 h 3,2 h [13]
Medikinet retard 20 mg 14 gesunde Erwachsene, nach Frühstück – 5,26 ng/ml – [15]
Ritalin LA / Ritalin Adult 20 mg 19 gesunde Erwachsene, nüchtern 7,0 ng/ml nach 2,1 h 9,3 ng/ml nach 5,6 h 3,3 h [1][7]
Concerta 18 mg 19 gesunde Erwachsene, nüchtern 3,4 ng/ml nach 3,3 h (Plateau) 5,9 ng/ml nach etwa 6 h 3,9 h [1][9]
Kinecteen 18 mg 36 Erwachsene nach 1–2 h (ohne Zahlenwert) 3,7 ng/ml nach 6,8 h 3,5 h [8]
Kinecteen 18 / 36 / 54 mg Kinder von 7 bis 12 Jahren – 6,0 / 11,3 / 15,0 ng/ml nach 8 bis 9 h – [8]
Elvanse (d-Amphetamin) 70 mg 6 gesunde Erwachsene, nüchtern – 80,3 ng/ml nach 3 h 10,4 h [17]
Elvanse (d-Amphetamin) 50 mg gesunde Erwachsene, zwei Studien – 45,0 und 37,6 ng/ml nach 3 bzw. 5 h 11,6 h [18][19]
Elvanse (d-Amphetamin) 30 / 50 / 70 mg 18 Kinder von 6 bis 12 Jahren, nüchtern – 53,2 / 93,3 / 134,0 ng/ml nach etwa 3,5 h 8,6 bis 8,9 h [20][22]

Vergleichbarkeit der Werte

Die Kennwerte stammen aus Untersuchungen mit unterschiedlichen Personengruppen, Dosen, Einnahmebedingungen und Messverfahren. Sie lassen sich deshalb nur eingeschränkt nebeneinanderstellen. Für dieselbe Dosis von 18 mg berichten Markowitz et al. für Concerta einen Höchstwert von 5,9 ng/ml, die Fachinformation von Kinecteen nennt 3,7 ng/ml.[1][8]

Aussagekräftiger sind Studien, die mehrere Präparate an denselben Personen vergleichen. In einer solchen Studie waren Metadate CD, das in Europa als Equasym XL vertrieben wird, und Concerta in der Gesamtexposition gleichwertig. Die Kapsel erzeugte in den ersten sechs Stunden höhere Spiegel, die Tablette nach 8 bis 12 Stunden.[2][23] Ritalin LA 20 mg führte in den ersten vier Stunden zu etwa doppelt so hoher Exposition wie Concerta 18 mg (AUC 18,5 gegenüber 9,3 ng·h/ml), bei insgesamt ähnlicher Aufnahme.[1]

Dosis, Alter und Geschlecht

Bei den untersuchten Präparaten stiegen Höchstwert und AUC proportional zur Dosis. Das gilt für die Kapseln von Metadate CD mit 10, 20 und 30 mg,[24] für Equasym Retard,[6] für Kinecteen zwischen 18 und 72 mg[8] und für Lisdexamfetamin zwischen 30 und 70 mg.[20]

Nach Korrektur um das Körpergewicht ist die Pharmakokinetik von d-Amphetamin bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen vergleichbar.[10] Für Methylphenidat nennt die Fachinformation von Ritalin LA keine Unterschiede zwischen Kindern mit ADHS im Alter von 6 bis 13 Jahren und gesunden Erwachsenen.[7] Bei gleicher Dosis können die Spiegel von Kindern dennoch höher liegen. So nennt die Fachinformation von Kinecteen für 18 mg bei Kindern von 7 bis 12 Jahren einen mittleren Höchstwert von 6,0 ng/ml, bei Erwachsenen 3,7 ng/ml.[8]

Zwischen Männern und Frauen fand sich für Kinecteen kein Unterschied in der AUC (36,7 gegenüber 37,1 ng·h/ml).[8] Bei Kindern lag die Exposition gegenüber d-Amphetamin nach Lisdexamfetamin bei Mädchen um weniger als 10 % höher als bei Jungen.[20]

Einfluss von Nahrung

Wie stark eine Mahlzeit den Verlauf verändert, hängt von der Galenik ab. Nach einem fettreichen Frühstück wird der Höchstwert von Equasym Retard etwa eine Stunde später erreicht und liegt um etwa 30 % höher, die AUC steigt um etwa 17 %.[6] Bei Ritalin LA fanden sich nach einem fettreichen Frühstück keine wesentlichen Unterschiede, der Höchstwert wurde jedoch etwa eine Stunde später erreicht.[7] Medikinet retard verlief nüchtern eingipflig und nach einem Frühstück zweigipflig.[14] Bei Kinecteen veränderte ein fettreiches Frühstück die Pharmakokinetik nicht.[8] Bei Lisdexamfetamin blieben Höchstwert und AUC des d-Amphetamins mit einer fettreichen Mahlzeit gleich, der Höchstwert wurde etwa eine Stunde später erreicht.[25]

Unterschiede zwischen Personen

Auch bei gleicher Dosis und gleichen Bedingungen unterscheiden sich die Spiegel einzelner Personen erheblich. Bei Equasym Retard lagen die Konzentrationen 1,5 Stunden nach der Einnahme zwischen 3,2 und 13,3 ng/ml.[6] Eine seltene Ursache sehr hoher Spiegel sind Varianten des Gens CES1. Bei einer Person europäischer Abstammung mit zwei solchen Mutationen wurden stark erhöhte Methylphenidatspiegel und ein Anstieg der Kreislaufwerte beobachtet. Die Variante p.Gly143Glu hob im Laborversuch den Abbau von Methylphenidat vollständig auf. Ihre Allelfrequenz lag bei weißen Personen bei 3,7 %.[26]

Wirkung und Plasmaspiegel

Die Wirkung eines Stimulans folgt dem Plasmaspiegel nicht unmittelbar. Bedeutsam sind die Konzentration am Wirkort im Gehirn, die Geschwindigkeit des Anstiegs und eine rasch einsetzende Gewöhnung im Tagesverlauf.[27]

Besetzung des Dopamintransporters

Anteil der besetzten Dopamintransporter im Striatum zwei Stunden nach einer Einzeldosis Methylphenidat bei gesunden Erwachsenen (Messwerte nach Volkow et al. 1998). Die hellblaue Fläche markiert den üblichen therapeutischen Bereich von 0,3 bis 0,6 mg/kg, umgerechnet auf 70 kg Körpergewicht.

Methylphenidat blockiert vor allem den Dopamintransporter, der vom Gen SLC6A3 kodiert wird, und erhöht so die Konzentration von Dopamin außerhalb der Nervenzellen. Volkow et al. haben 1998 mit der Positronen-Emissions-Tomographie an sieben gesunden Erwachsenen gemessen, welcher Anteil der Transporter zwei Stunden nach einer Einzeldosis blockiert ist. Die Besetzung stieg von 12 % nach 5 mg über 40 % nach 10 mg und 54 % nach 20 mg auf 72 % nach 40 mg und 74 % nach 60 mg. Für eine Besetzung von 50 % war eine Dosis von 0,25 mg/kg erforderlich. Bei den üblichen therapeutischen Dosen von 0,3 bis 0,6 mg/kg ist demnach wahrscheinlich mehr als die Hälfte der Transporter besetzt. Die höchste Konzentration im Gehirn wurde 60 Minuten nach der Einnahme erreicht, was dem bekannten zeitlichen Verlauf der Verhaltenswirkung entspricht.[28]

Eine Folgestudie mit 60 mg zeigte, dass das Ausmaß der Transporterblockade den Anstieg des Dopamins bei einzelnen Personen nicht vorhersagte. Die Autoren führten die unterschiedliche Reaktion deshalb eher auf Unterschiede in der Freisetzung von Dopamin zurück.[29]

Geschwindigkeit des Anstiegs

Wie ein Stimulans subjektiv erlebt wird, hängt nicht allein von der Höhe des Spiegels ab. Nach Swanson und Volkow löst intravenös gegebenes Methylphenidat oberhalb einer Transporterbesetzung von etwa 60 % euphorisierende Effekte aus. Bei Einnahme in klinischen Dosen wird diese Schwelle ebenfalls überschritten, solche Effekte treten aber nur selten auf. Die Autoren erklären den Unterschied mit dem je nach Einnahmeweg sehr unterschiedlichen zeitlichen Verlauf der Konzentration in Serum und Gehirn.[27]

In einer Untersuchung mit zwölf gesunden Erwachsenen wurden 40 mg unretardiertes Methylphenidat und 90 mg osmotisch freisetzendes Methylphenidat (Concerta) so gewählt, dass sie ähnliche Höchstwerte erzeugten. Unter der osmotischen Form wurden Höchstwert und maximale Transporterbesetzung im Gehirn später erreicht, und die Einnahme wurde von den Teilnehmenden weder bemerkt noch als angenehm bewertet. Die Autoren schlossen, dass das Missbrauchspotenzial von eingenommenem Methylphenidat stark von der Geschwindigkeit der Anflutung abhängt und nicht allein von der Höhe des Spiegels oder der Transporterbesetzung.[4]

Bei Lisdexamfetamin erreichte d-Amphetamin nach intravenöser Gabe von 50 mg seinen Höchstwert erst nach 2,5 Stunden, nach 20 mg intravenösem d-Amphetamin dagegen nach 0,8 Stunden. Anders als d-Amphetamin unterschied sich intravenöses Lisdexamfetamin in der Bewertung durch Personen mit Stimulanzienmissbrauch nicht von Placebo.[30] Eingenommen wurden 100 mg Lisdexamfetamin, die 40 mg d-Amphetamin entsprechen, schwächer gemocht als 40 mg d-Amphetamin. Bei 150 mg glichen sich die Bewertungen an.[31] Auch über die Nasenschleimhaut aufgenommen ergab Lisdexamfetamin ähnliche Höchstwerte und eine ähnliche Exposition wie nach dem Schlucken.[19]

Akute Toleranz

In Laborschulstudien mit Kindern nahm die Wirkung im Tagesverlauf ab, wenn Methylphenidat so gegeben wurde, dass der Spiegel gleich hoch blieb. Ein über den Tag ansteigender Verlauf erzielte dagegen am Nachmittag dieselbe Wirkung wie die zweimal tägliche Gabe. Bei zwei kurz aufeinanderfolgenden Dosen fiel die Verbesserung nach der zweiten Dosis geringer aus, bei zwei weit auseinanderliegenden Dosen nicht. Um die Beziehung zwischen Konzentration und Wirkung abzubilden, mussten die Autoren eine Toleranzkomponente in ihr Modell aufnehmen.[32]

Aus diesem Befund wurde das ansteigende Freisetzungsprofil von Concerta entwickelt. In den Entwicklungsstudien setzte die Wirkung nach ein bis zwei Stunden ein und hielt zehn bis zwölf Stunden an. Beginn und Dauer entsprachen damit der dreimal täglichen Gabe von unretardiertem Methylphenidat.[11]

Wirkverlauf über den Tag

Modellierter Spiegel von d-Amphetamin nach 70 mg Lisdexamfetamin bei gesunden Erwachsenen (nach Krishnan et al. 2008) und Effektstärken für die Arbeitsleistung von Erwachsenen mit ADHS gegenüber Placebo (nach Wigal et al. 2011). Die beiden Datenreihen stammen aus verschiedenen Studien.

In der COMACS-Studie erhielten Kinder mit ADHS nahezu gleiche Tagesdosen von Metadate CD und Concerta. Am Vormittag wirkte Metadate CD stärker, am Nachmittag waren beide gleichwertig, und am frühen Abend war Concerta überlegen. Nach Einschätzung der Autoren war zu jedem Zeitpunkt die Formulierung überlegen, die den höheren Plasmaspiegel erwarten ließ. Wie stark die Wirkung am Vormittag ausfiel, hing eng mit der Dosis des sofort freisetzenden Anteils zusammen (r ≈ 0,9).[16] Eine weitere Auswertung zeigte, dass vor allem Kinder mit stärker ausgeprägten Symptomen unmittelbar nach der Einnahme vom größeren sofort freisetzenden Anteil profitierten.[23] Ritalin LA 20 mg verbesserte Aufmerksamkeit und Verhalten in den ersten vier Stunden stärker als Concerta 18 mg oder 36 mg.[33]

Unter Lisdexamfetamin war die Wirkung bei Kindern in einer Laborschulstudie von 1,5 bis 13 Stunden nach der Einnahme stärker als unter Placebo.[34] Erwachsene zeigten in einer nachgestellten Arbeitsumgebung von 2 bis 14 Stunden nach der Einnahme eine bessere Arbeitsleistung.[35] Die Effektstärken lagen nach 2 Stunden bei 0,5, nach 4 Stunden bei 0,8 und zwischen 8 und 12 Stunden bei 0,7. Nach 14 Stunden betrugen sie noch 0,6.[36] Bei einer Halbwertszeit von rund zehn Stunden sinkt der Spiegel des d-Amphetamins zwischen dem Höchstwert nach drei Stunden und der Messung nach 14 Stunden rechnerisch etwa auf die Hälfte.[17]

Die Fachinformation von Equasym Retard weist darauf hin, dass die einmal tägliche Retardgabe die Symptome am späten Nachmittag und frühen Abend teilweise schwächer kontrollieren kann als die zweimal tägliche Gabe unretardierter Tabletten. Lässt die Wirkung zu früh nach, können Verhaltensprobleme und Schwierigkeiten beim Einschlafen zurückkehren.[6]

Therapeutischer Bereich und Spiegelbestimmung

Für Stimulanzien gibt es keinen etablierten therapeutischen Bereich, an dem sich die Dosis ausrichten ließe. Die Dosis wird deshalb schrittweise nach Wirkung und Verträglichkeit eingestellt (siehe Titration).[8]

Die Arbeitsgruppe für therapeutisches Drug-Monitoring der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) hat 2025 aus einer systematischen Übersicht erstmals vorläufige Referenzbereiche für Kinder und Jugendliche abgeleitet. Grundlage waren die Höchstwerte von Kindern und Jugendlichen, die auf die Behandlung ansprachen. Für Methylphenidat ergab sich ein Bereich von 7,2 bis 11,3 ng/ml (25. bis 75. Perzentil) beziehungsweise von 1,1 bis 16,6 ng/ml (Mittelwert ± eine Standardabweichung). Für d-Amphetamin lagen die entsprechenden Bereiche bei 18,4 bis 32,5 ng/ml und bei 16,6 bis 47,1 ng/ml. Die Autoren verstehen diese Werte als vorläufig und halten weitere Studien zur Bestätigung für nötig.[5]

Bedeutung für die Behandlung

Die Präparate unterscheiden sich vor allem darin, zu welcher Tageszeit der Wirkstoff verfügbar ist. Die Fachinformationen sehen vor, dass die behandelnde Fachärztin oder der behandelnde Facharzt die Darreichungsform nach der gewünschten Wirkdauer auswählt.[8][7] Präparate mit großem sofort freisetzendem Anteil erreichen früh hohe Spiegel, Präparate mit großem verzögertem Anteil halten die Spiegel länger bis in den Nachmittag.[16][2] Beim Wechsel zwischen Präparaten mit gleicher Tagesdosis kann sich das Wirkprofil über den Tag deshalb verändern.[6] Zur Umrechnung zwischen verschiedenen Präparaten siehe Umrechnungstabelle Medikamente.

Retardtabletten wie Kinecteen müssen im Ganzen eingenommen werden und dürfen nicht zerkaut, zerteilt oder zerkleinert werden.[8] Die Kapseln von Ritalin LA und Equasym Retard dürfen dagegen geöffnet und auf Apfelmus gestreut werden, solange die Kügelchen nicht zerkaut werden.[7][6] Bei sehr hohen Alkoholkonzentrationen kann sich das Freisetzungsprofil von Ritalin LA dem eines unretardierten Präparats annähern.[7] Siehe dazu auch Entretardierung von ADHS-Medikamenten.

Hinweis zu den Abbildungen

Die Kurven in diesem Artikel sind keine Kopien der Abbildungen aus den zitierten Studien. Sie wurden aus den veröffentlichten Kennwerten mit einem einfachen pharmakokinetischen Modell mit einem Verteilungsraum nachgebildet. Das Modell trifft die jeweils angegebenen Höchstwerte, ihre Zeitpunkte und die Halbwertszeit sowie, soweit veröffentlicht, die AUC. Zwischen diesen Punkten zeigen die Kurven einen plausiblen, aber nicht gemessenen Verlauf. Für Lisdexamfetamin bei Erwachsenen weicht die aus dem Modell berechnete AUC um etwa 5 % vom veröffentlichten Wert ab. Für Elvanse 50 mg bei Kindern ist keine eigene Halbwertszeit veröffentlicht, verwendet wurde der Mittelwert der Werte für 30 und 70 mg. Die Quellen sind zusätzlich auf den Beschreibungsseiten der Dateien angegeben.

Siehe auch

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Einzelnachweise

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