Zum Inhalt springen

SLC6A2

Aus ADHSpedia

Beim SLC6A2 (auch bekannt als NET, NET1 oder Noradrenalintransporter-Gen) handelt es sich um ein Gen auf Chromosom 16. Im Genlocus 16q12.2 kodiert es für den Noradrenalintransporter (NET), den wichtigsten Angriffspunkt von Atomoxetin. Obwohl SLC6A2 als naheliegendes Kandidatengen der ADHS gilt, ergaben Assoziationsstudien und Metaanalysen keinen gesicherten Zusammenhang mit der Störung. Etwas besser gestützt sind Hinweise, dass einzelne Varianten das Ansprechen auf Methylphenidat beeinflussen.

Gen und Genprodukt

Eine Arbeitsgruppe um Brüss ordnete das Gen 1993 der Chromosomenbande 16q12.2 zu.[1] Sein kodierender Bereich umfasst 14 Exons und erstreckt sich über rund 45 Kilobasen.[2]

Der NET ist ein natrium- und chloridabhängiger Membrantransporter, der freigesetztes Noradrenalin in die Nervenendigung zurückbefördert (Wiederaufnahme) und so dessen Wirkung beendet.[1] Er nimmt auch Dopamin auf; bei Knockout-Mäusen hing die Dopaminaufnahme im frontalen Kortex, wo es nur wenige Dopamintransporter gibt, überwiegend vom NET ab, im Striatum hingegen vom Dopamintransporter.[3]

Atomoxetin bindet fast 300-fach stärker an den NET als an den Dopamintransporter. Bei Ratten erhöhte es Noradrenalin und Dopamin im präfrontalen Kortex jeweils auf das Dreifache, ließ aber das Dopamin in Striatum und Nucleus accumbens im Unterschied zu Methylphenidat unverändert.[4] Auch Methylphenidat blockiert den NET. In einer Untersuchung mit Positronen-Emissions-Tomographie (PET) an elf Gesunden besetzten übliche Erhaltungsdosen (0,35–0,55 mg/kg) 70 bis 80 % der Transporter; die halbmaximal wirksame Dosis lag mit 0,14 mg/kg niedriger als für den Dopamintransporter (0,25 mg/kg).[5]

Bei einer Patientin mit orthostatischer Intoleranz (Benommenheit und Herzrasen im Stehen) wurde eine heterozygote Mutation in Exon 9 gefunden, die die Transportfunktion um mehr als 98 % verminderte.[6]

Genetische Varianten

Untersucht wurden vor allem die Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) rs5569, rs28386840 und rs3785143 sowie die seltene Variante rs11568324 (siehe unten). Bei rs5569 (G1287A) in Exon 9 handelt es sich um eine stille Variante, die die Aminosäuresequenz nicht verändert.[7] In der Promotorregion liegt rs28386840 (−3081 A/T); sein T-Allel verminderte in Zellversuchen die Promotoraktivität, weil es eine Bindungsstelle für die Transkriptionsrepressoren Slug und Scratch schafft.[8] Der SNP rs3785143 befindet sich im ersten Intron, einem für die Regulation der Transkription bedeutsamen Bereich.[7]

Seltene, das Protein verändernde Varianten wurden in ADHS-Stichproben nur vereinzelt gefunden. Die Varianten T283M und V245I verminderten in Zellversuchen die Transportleistung; unter den Angehörigen, über die T283M vererbt worden war, fanden sich aber keine weiteren ADHS-Diagnosen.[9]

Befunde zur ADHS-Assoziation

Erste Untersuchungen

Die Wirksamkeit des selektiven NET-Hemmers Atomoxetin machte SLC6A2 zum Kandidatengen. Eine frühe familienbasierte Untersuchung an 122 Familien mit 155 betroffenen Kindern fand jedoch für drei Polymorphismen keine bevorzugte Weitergabe an die Betroffenen.[10] Auch eine Analyse von 21 SNP an 180 Fällen und 334 Kontrollpersonen ergab nach Korrektur für multiples Testen keine signifikante Assoziation.[11]

Später berichteten das europäische IMAGE-Projekt und eine US-amerikanische Studie übereinstimmend Assoziationen derselben Allele von rs3785143 und rs11568324. In zwei weiteren Stichproben ließ sich dies nicht replizieren. Über alle vier Datensätze hinweg blieb die Assoziation aber signifikant; die gemittelte Odds Ratio (OR) betrug für rs11568324 0,33 (p = 0,0001) und für rs3785143 1,3 (p = 0,008). Das seltene Allel von rs11568324 könnte demnach eher schützend wirken.[12]

Für den Promotorpolymorphismus rs28386840 berichteten Kim et al. 2006 eine Assoziation mit ADHS,[8] eine koreanische Fall-Kontroll-Studie an 103 männlichen Patienten für das T-Allel eine OR von 1,59 (95 % KI 1,08–2,34).[13] In einer deutschen Familienstichprobe mit 235 Kindern wurde das T-Allel dagegen nicht bevorzugt weitergegeben (48,5 %, p = 0,55), obwohl die statistische Power über 99 % lag.[14] Eine Längsschnittstudie aus Deutschland, die Kinder vom 4. bis zum 15. Lebensjahr begleitete, fand umgekehrt bei Homozygotie für das häufigere A-Allel mehr ADHS-Diagnosen.[15] Nach einer weiteren Familienstudie war die 5'-Region einschließlich rs28386840 nur bei Mädchen mit ADHS assoziiert, während andere Abschnitte des Gens mit Verhaltensmerkmalen bei Jungen zusammenhingen.[16]

Metaanalysen

Keine der bisherigen Metaanalysen fand einen Zusammenhang zwischen häufigen SLC6A2-Varianten und ADHS.

Metaanalyse Untersuchte Variante Ergebnis
Gizer et al. 2009[17] rs5569 (G1287A), rs2242447 für ADHS im Kindesalter negativ[18]
Forero et al. 2009[19] fünf Kandidatengene mit zusammen acht häufigen Varianten, eines davon SLC6A2 für SLC6A2 keine konsistente Assoziation; als einzige Variante signifikant war ein SNAP25-Polymorphismus (OR 1,15)
Angyal et al. 2018[20] mehrere SNP; eigene Fall-Kontroll-Daten und publizierte Studien keine Assoziation mit der ADHS-Diagnose
Bonvicini et al. 2016[21] Erwachsene für eine Metaanalyse lagen zu wenige Studien vor

Genomweite Untersuchungen

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS), deren Stichproben bis zu 38.691 Betroffene und 186.843 Kontrollpersonen umfassten, erbrachten für die Region um SLC6A2 kein genomweit signifikantes Ergebnis.[22][23][24]

Befunde aus der Bildgebung

Die Verfügbarkeit des NET im Gehirn lässt sich mit der PET messen. Ulke und Kollegen fanden bei 20 Erwachsenen mit ADHS gegenüber 20 Kontrollpersonen eine verminderte NET-Verfügbarkeit in fronto-parietalen, thalamischen und zerebellären Regionen.[25] Eine Längsschnittuntersuchung an 21 Erwachsenen ergab dagegen im Hirnstamm (Pons) eine höhere Bindung als bei Kontrollpersonen; unter Methylphenidat nahm die NET-Bindung in Thalamus und Pons ab.[26]

Gen-Umwelt-Interaktionen

Thakur und Mitarbeiter untersuchten 30 SNP in 377 Familien und unterteilten die Stichprobe danach, ob die Mutter während der Schwangerschaft geraucht hatte. Nur bei pränataler Tabakexposition war das T-Allel von rs36021 deutlich mit der ADHS-Diagnose (p = 0,0002), stärkerer Symptomatik und schlechteren Leistungen in Tests zu Daueraufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis, Planung und Reaktionshemmung verbunden; Träger dieses Allels sprachen auch besser auf Methylphenidat an. Als mögliche Erklärungen erwogen die Autoren eine echte Wechselwirkung mit der Tabakexposition und eine genetisch einheitlichere Untergruppe von Betroffenen.[27]

Pharmakogenetik

Methylphenidat

Bei chinesischen Kindern und Jugendlichen beobachteten Yang et al. 2004, dass Träger des A/A-Genotyps von rs5569 unter Methylphenidat eine deutlich geringere Abnahme hyperaktiv-impulsiver Symptome zeigten als Träger der Genotypen G/G und G/A (2,13 gegenüber 7,15 und 6,94 Punkten); auf die Unaufmerksamkeit wirkte sich der Genotyp nicht aus.[28] Die nachfolgenden, meist offenen Einzelstudien fielen überwiegend negativ aus.[7]

Die bisher größte Metaanalyse zur Pharmakogenetik von Methylphenidat (36 Studien, 3647 Kinder) ergab ein besseres Ansprechen bei Kindern mit dem G/G-Genotyp von rs5569 gegenüber A-Trägern (OR 1,73; 95 % KI 1,26–2,37; sieben Studien) und bei T-Trägern von rs28386840 gegenüber Trägern des A/A-Genotyps (OR 2,93; 1,76–4,90; drei Studien); die Heterogenität war in beiden Fällen gering.[29] Auf weitgehend dieselben Studien stützte sich eine Metaanalyse, die den Befund für rs28386840 bestätigte (OR 2,70; 1,27–5,73), den für rs5569 aber nicht (OR 0,92; 0,51–1,74).[7] In einer weiteren Metaanalyse von 15 Studien mit 1382 Kindern ergab sich für T-Träger von rs28386840 eine OR von 2,05 (1,32–3,20), und ihre hyperaktiv-impulsiven Symptome besserten sich stärker.[30]

Bei 101 koreanischen Kindern stieg die Herzfrequenz unter retardiertem Methylphenidat bei T/T-Trägern von rs28386840 um 12,5 %, bei A/T- und A/A-Trägern um 3,5 und 2,5 %; insgesamt waren die Herz-Kreislauf-Effekte gering.[31] Nach einer Übersichtsarbeit hat sich bislang keine einzelne Variante und kein verfügbarer Gentest als klinisch nützlich erwiesen, um das geeignete Medikament auszuwählen.[7] In der Praxis wird die Dosis weiterhin klinisch über eine Titration ermittelt.

Atomoxetin

In zwei Kohorten mit 160 und 105 Kindern war ein Abschnitt des Gens von Exon 4 bis Exon 9 mit dem Ansprechen auf Atomoxetin assoziiert (OR 1,83 in der Gesamtstichprobe).[32] Bei 111 Kindern und Jugendlichen war rs3785143 mit dem Ansprechen verbunden (OR 2,66); der Zusammenhang blieb nach Korrektur für multiples Testen bestehen.[33] Praktisch bedeutsamer ist derzeit die Verstoffwechslung; für Atomoxetin gibt es Dosierungsempfehlungen nach dem Genotyp des abbauenden Leberenzyms CYP2D6.[34] Siehe auch: Genetik der ADHS (Abschnitt Pharmakogenetik)

Potentielle Komorbidität

Eine Untersuchung an 1815 Patienten mit ADHS, von denen 587 zusätzlich eine Störung mit oppositionellem Trotzverhalten (ODD) hatten, fand eine bevorzugte Weitergabe des T-Allels von rs3785143 nur bei Patienten mit beiden Diagnosen; der Genotyp hing außerdem mit trotzig-streitlustigem Verhalten zusammen.[35] In einer Stichprobe von 225 Patienten mit Tourette-Syndrom, teils mit zusätzlicher ADHS, waren zwei SLC6A2-Polymorphismen weder mit dem Tourette-Syndrom noch mit ADHS assoziiert.[36]

Einordnung

Dass Atomoxetin am Noradrenalintransporter angreift, bedeutet nicht, dass Varianten von SLC6A2 an der Entstehung der ADHS beteiligt sind; die Biologie des Therapieansprechens und die der Krankheitsentstehung können sich unterscheiden.[29] Für SLC6A2 selbst konnten Metaanalysen und genomweite Studien einen Beitrag häufiger Varianten zum ADHS-Risiko bislang nicht sichern.[20][23] Vergleichsweise konsistent sind die pharmakogenetischen Befunde zu rs28386840, uneinheitlich die zu rs5569; beide stützen sich auf wenige, meist kleine Studien.

Siehe auch

Weitere interessante Artikel

Einzelnachweise

  1. ↑ 1,0 1,1 Brüss M, Kunz J, Lingen B, Bönisch H. Chromosomal mapping of the human gene for the tricyclic antidepressant-sensitive noradrenaline transporter. Hum Genet. 1993;91(3):278–280. doi:10.1007/BF00218272
  2. ↑ Pörzgen P, Bönisch H, Brüss M. Molecular cloning and organization of the coding region of the human norepinephrine transporter gene. Biochem Biophys Res Commun. 1995;215(3):1145–1150. doi:10.1006/bbrc.1995.2582
  3. ↑ Morón JA, Brockington A, Wise RA, Rocha BA, Hope BT. Dopamine uptake through the norepinephrine transporter in brain regions with low levels of the dopamine transporter: evidence from knock-out mouse lines. J Neurosci. 2002;22:389–395. doi:10.1523/JNEUROSCI.22-02-00389.2002
  4. ↑ Bymaster FP, Katner JS, Nelson DL et al. Atomoxetine increases extracellular levels of norepinephrine and dopamine in prefrontal cortex of rat: a potential mechanism for efficacy in attention deficit/hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology. 2002;27(5):699–711. doi:10.1016/S0893-133X(02)00346-9
  5. ↑ Hannestad J, Gallezot JD, Planeta-Wilson B et al. Clinically relevant doses of methylphenidate significantly occupy norepinephrine transporters in humans in vivo. Biol Psychiatry. 2010;68(9):854–860. doi:10.1016/j.biopsych.2010.06.017
  6. ↑ Shannon JR, Flattem NL, Jordan J et al. Orthostatic intolerance and tachycardia associated with norepinephrine-transporter deficiency. N Engl J Med. 2000;342(8):541–549. doi:10.1056/NEJM200002243420803
  7. ↑ 7,0 7,1 7,2 7,3 7,4 Elsayed NA, Yamamoto KM, Froehlich TE. Genetic Influence on Efficacy of Pharmacotherapy for Pediatric Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: Overview and Current Status of Research. CNS Drugs. 2020;34:389–414. doi:10.1007/s40263-020-00702-y
  8. ↑ 8,0 8,1 Kim CH, Hahn MK, Joung Y et al. A polymorphism in the norepinephrine transporter gene alters promoter activity and is associated with attention-deficit hyperactivity disorder. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(50):19164–19169. doi:10.1073/pnas.0510836103
  9. ↑ Hahn MK, Steele A, Couch RS, Stein MA, Krueger JJ. Novel and functional norepinephrine transporter protein variants identified in attention-deficit hyperactivity disorder. Neuropharmacology. 2009;57(7-8):694–701. doi:10.1016/j.neuropharm.2009.08.002
  10. ↑ Barr CL, Kroft J, Feng Y et al. The norepinephrine transporter gene and attention-deficit hyperactivity disorder. Am J Med Genet. 2002;114(3):255–259. doi:10.1002/ajmg.10193
  11. ↑ Xu X, Knight J, Brookes K et al. DNA pooling analysis of 21 norepinephrine transporter gene SNPs with attention deficit hyperactivity disorder: no evidence for association. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2005;134B:115–118. doi:10.1002/ajmg.b.30160
  12. ↑ Xu X, Hawi Z, Brookes KJ et al. Replication of a rare protective allele in the noradrenaline transporter gene and ADHD. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008;147B(8):1564–1567. doi:10.1002/ajmg.b.30872
  13. ↑ Joung Y, Kim CH, Moon J et al. Association studies of -3081(A/T) polymorphism of norepinephrine transporter gene with attention deficit/hyperactivity disorder in Korean population. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2010;153B(2):691–694. doi:10.1002/ajmg.b.31012
  14. ↑ Renner TJ, Nguyen TT, Romanos M et al. No evidence for association between a functional promoter variant of the Norepinephrine Transporter gene SLC6A2 and ADHD in a family-based sample. Atten Defic Hyperact Disord. 2011;3:285–289. doi:10.1007/s12402-011-0060-4
  15. ↑ Hohmann S, Hohm E, Treutlein J et al. Association of norepinephrine transporter (NET, SLC6A2) genotype with ADHD-related phenotypes: findings of a longitudinal study from birth to adolescence. Psychiatry Res. 2015;226(2-3):425–433. doi:10.1016/j.psychres.2014.12.029
  16. ↑ Sengupta SM, Grizenko N, Thakur GA et al. Differential association between the norepinephrine transporter gene and ADHD: role of sex and subtype. J Psychiatry Neurosci. 2012;37(2):129–137. doi:10.1503/jpn.110073
  17. ↑ Gizer IR, Ficks C, Waldman ID. Candidate gene studies of ADHD: a meta-analytic review. Hum Genet. 2009;126:51–90. doi:10.1007/s00439-009-0694-x
  18. ↑ Bonvicini C, Faraone SV, Scassellati C. Common and specific genes and peripheral biomarkers in children and adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. World J Biol Psychiatry. 2018;19(2):80–100. doi:10.1080/15622975.2017.1282175
  19. ↑ Forero DA, Arboleda GH, Vasquez R, Arboleda H. Candidate genes involved in neural plasticity and the risk for attention-deficit hyperactivity disorder: a meta-analysis of 8 common variants. J Psychiatry Neurosci. 2009;34(5):361–366. PMID 19721846.
  20. ↑ 20,0 20,1 Angyal N, Horvath EZ, Tarnok Z et al. Association analysis of norepinephrine transporter polymorphisms and methylphenidate response in ADHD patients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2018;84(Pt A):122–128. doi:10.1016/j.pnpbp.2018.01.013
  21. ↑ Bonvicini C, Faraone SV, Scassellati C. Attention-deficit hyperactivity disorder in adults: A systematic review and meta-analysis of genetic, pharmacogenetic and biochemical studies. Mol Psychiatry. 2016;21(7):872–884. doi:10.1038/mp.2016.74
  22. ↑ Demontis D, Walters RK, Martin J et al. Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder. Nat Genet. 2019;51:63–75. doi:10.1038/s41588-018-0269-7
  23. ↑ 23,0 23,1 Demontis D, Walters GB, Athanasiadis G et al. Genome-wide analyses of ADHD identify 27 risk loci, refine the genetic architecture and implicate several cognitive domains. Nat Genet. 2023;55(2):198–208. doi:10.1038/s41588-022-01285-8
  24. ↑ van der Laan CM, Ip HF, Schipper M et al. Genome-wide association meta-analysis of childhood ADHD symptoms and diagnosis identifies new loci and potential effector genes. Nat Genet. 2025;57(10):2427–2435. doi:10.1038/s41588-025-02295-y
  25. ↑ Ulke C, Rullmann M, Huang J et al. Adult attention-deficit/hyperactivity disorder is associated with reduced norepinephrine transporter availability in right attention networks: a (S,S)-O-[11C]methylreboxetine positron emission tomography study. Transl Psychiatry. 2019;9(1):301. doi:10.1038/s41398-019-0619-y
  26. ↑ Oya M, Matsuoka K, Kubota M et al. Effects of Extended-Release Methylphenidate on Dopamine and Norepinephrine Transporters in Adults With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A Longitudinal Dual-Tracer PET Study. Psychiatry Clin Neurosci. 2026;80(1):48–54. doi:10.1111/pcn.13911
  27. ↑ Thakur GA, Sengupta SM, Grizenko N, Choudhry Z, Joober R. Comprehensive phenotype/genotype analyses of the norepinephrine transporter gene (SLC6A2) in ADHD: relation to maternal smoking during pregnancy. PLoS One. 2012;7(11):e49616. doi:10.1371/journal.pone.0049616
  28. ↑ Yang L, Wang YF, Li J, Faraone SV. Association of norepinephrine transporter gene with methylphenidate response. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004;43(9):1154–1158. doi:10.1097/01.chi.0000131134.63368.46
  29. ↑ 29,0 29,1 Myer NM, Boland JR, Faraone SV. Pharmacogenetics predictors of methylphenidate efficacy in childhood ADHD. Mol Psychiatry. 2018;23(9):1929–1936. doi:10.1038/mp.2017.234
  30. ↑ Yuan D, Zhang M, Huang Y et al. Noradrenergic genes polymorphisms and response to methylphenidate in children with ADHD: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2021;100(46):e27858. doi:10.1097/MD.0000000000027858
  31. ↑ Cho SC, Kim BN, Cummins TD, Kim JW, Bellgrove MA. Norepinephrine transporter -3081(A/T) and alpha-2A-adrenergic receptor MspI polymorphisms are associated with cardiovascular side effects of OROS-methylphenidate treatment. J Psychopharmacol. 2012;26(3):380–389. doi:10.1177/0269881111405356
  32. ↑ Ramoz N, Boni C, Downing AM et al. A haplotype of the norepinephrine transporter (Net) gene Slc6a2 is associated with clinical response to atomoxetine in attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD). Neuropsychopharmacology. 2009;34(9):2135–2142. doi:10.1038/npp.2009.39
  33. ↑ Yang L, Qian Q, Liu L et al. Adrenergic neurotransmitter system transporter and receptor genes associated with atomoxetine response in attention-deficit hyperactivity disorder children. J Neural Transm (Vienna). 2013;120(7):1127–1133. doi:10.1007/s00702-012-0955-z
  34. ↑ Brown JT, Bishop JR, Sangkuhl K et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Cytochrome P450 (CYP)2D6 Genotype and Atomoxetine Therapy. Clin Pharmacol Ther. 2019;106:94–102. doi:10.1002/cpt.1409
  35. ↑ Liu L, Cheng J, Li H et al. The possible involvement of genetic variants of NET1 in the etiology of attention-deficit/hyperactivity disorder comorbid with oppositional defiant disorder. J Child Psychol Psychiatry. 2015;56(1):58–66. doi:10.1111/jcpp.12278
  36. ↑ Rippel CA, Kobets AJ, Yoon DY et al. Norepinephrine transporter polymorphisms in Tourette syndrome with and without attention deficit hyperactivity disorder: no evidence for significant association. Psychiatr Genet. 2006;16(5):179–180. doi:10.1097/01.ypg.0000218622.96127.71
Abgerufen von „https://www.adhspedia.de/index.php?title=SLC6A2&oldid=29923“