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BDNF

Aus ADHSpedia

Beim BDNF (auch bekannt als Brain-derived-neurotrophic-Factor-Gen) handelt es sich um ein Gen auf Chromosom 11. Im Genlocus 11p14.1 kodiert es für den brain-derived neurotrophic factor (BDNF), einen Wachstumsfaktor aus der Familie der Neurotrophine. Seine Bedeutung für die Hirnentwicklung und für dopaminerge Nervenzellen machte BDNF zu einem Kandidatengen der ADHS. Mehrere Metaanalysen fanden für die meistuntersuchte Variante Val66Met keinen Zusammenhang mit ADHS. Auch die BDNF-Konzentration im Blut unterscheidet sich nach den vorliegenden Metaanalysen nicht verlässlich zwischen Betroffenen und Kontrollpersonen.

Gen und Genprodukt

Das menschliche BDNF-Gen besteht aus elf Exons und besitzt neun Promotoren, die je nach Gewebe und Hirnregion unterschiedlich genutzt werden. Vom Gegenstrang werden nicht kodierende Antisense-RNAs abgelesen, die vermutlich an der Regulation der BDNF-Bildung beteiligt sind.[1] Für die ADHS-Forschung war vor allem wichtig, dass BDNF das Überleben dopaminerger Nervenzellen der Substantia nigra fördert.[2] Seine Wirkung vermittelt BDNF hauptsächlich über den Rezeptor TrkB. Mäuse ohne diesen Rezeptor im Vorderhirn waren stereotyp hyperaktiv und reagierten impulsiv auf neue Reize; die Autoren hielten sie eher für ein Modell der ADHS als der Depression.[3]

Genetische Varianten

Am besten untersucht ist der Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP) rs6265 (G196A). Er tauscht im Vorläuferprotein an Position 66 die Aminosäure Valin gegen Methionin aus (Val66Met) und beeinflusst den Transport und die Ausschüttung des Proteins in der Zelle.[4] In Nervenzellen gelangt die Met-Variante schlechter in sekretorische Vesikel und Synapsen und wird bei Aktivität vermindert ausgeschüttet. Beim Menschen war das Met-Allel mit schwächerem episodischem Gedächtnis und veränderter Aktivität des Hippocampus verbunden.[5] Daneben wurden weitere SNP sowie die Variante C270T untersucht.[6]

Befunde zur ADHS-Assoziation

Erste Untersuchungen

Kent und Mitarbeiter beobachteten 2005 in 341 britischen und irischen Familien eine bevorzugte Weitergabe des häufigen Val-Allels an Kinder mit ADHS (Odds Ratio, OR 1,6), die sich auf die Übertragung durch den Vater beschränkte (OR 3,2).[7] In einer deutschen Familienstichprobe mit 468 betroffenen Kindern bestätigte sich dies nicht,[8] ebenso wenig in Familien aus Großbritannien und Taiwan.[6] Andere Arbeiten berichteten Zusammenhänge mit BDNF-Varianten nur bei Mädchen[9] oder bei Erwachsenen.[10] Anders als in der Erstbeschreibung war in einer schwedischen Zwillingskohorte mit 1236 Personen das Met-Allel mit ADHS-Symptomen verbunden, vor allem mit anhaltender Hyperaktivität-Impulsivität.[11]

Metaanalysen

Die Metaanalysen zu BDNF und ADHS fielen durchweg negativ aus.

Metaanalyse Untersuchte Variante Ergebnis
Forero et al. 2009[12] fünf Kandidatengene, darunter BDNF, mit zusammen acht häufigen Varianten kein konsistenter Zusammenhang für BDNF; signifikant blieb einzig eine Variante im SNAP25
Gizer et al. 2009[13] Val66Met im Kindesalter kein Zusammenhang mit ADHS[14]
Sánchez-Mora et al. 2010[4] Val66Met bei Erwachsenen (1445 Patienten, 2247 Kontrollen) kein Zusammenhang, weder in den vier europäischen Stichproben des IMpACT-Konsortiums noch gepoolt, auch nicht nach Geschlecht oder affektiver Komorbidität
Lee und Song 2018[15] Val66Met (zusammen mit COMT ausgewertet; 16 Studien, 3594 Patienten, 4040 Kontrollen) für Val66Met kein Zusammenhang, OR 0,96 (95 % KI 0,80–1,15), weder in europäischen noch in asiatischen Stichproben
Mei et al. 2022[16] Val66Met (15 Studien, 4364 Fälle, 4328 Kontrollen, 1578 Familien) kein Zusammenhang, OR 0,95 (0,87–1,04), auch nicht nach Studiendesign, Herkunft oder Stichprobengröße

Seltene Varianten und Deletionen

Eine Sequenzierungsstudie an 152 Kindern und Jugendlichen mit ADHS und 188 Kontrollpersonen fand unter 117 Kandidatengenen für BDNF eine signifikante Häufung seltener Varianten.[17] Bei vier Personen mit überlappenden Mikrodeletionen in 11p14.1, die BDNF einschließen, traten Entwicklungsverzögerung, Verhaltensauffälligkeiten und Übergewicht auf. Die Autoren werteten ADHS, Autismus, Entwicklungsverzögerung und Adipositas als eng mit dieser Deletion verbunden.[18] Beim WAGR-Syndrom, einer Deletion in der benachbarten Region 11p13, hatten Patienten mit mitbetroffenem BDNF niedrigere BDNF-Serumspiegel und waren bis zum Alter von zehn Jahren ausnahmslos adipös (siehe auch ADHS und Übergewicht).[19]

Genomweite Untersuchungen

Das Gen selbst ist in den großen genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) zur ADHS nicht aufgefallen.[20][21][22] Einer der drei am stärksten assoziierten Loci der GWAS von 2023 liegt in derselben Chromosomenbande 11p14.1 nahe dem Gen METTL15, rund 0,9 Megabasen von BDNF entfernt.[21] Ein Bezug zu BDNF ergibt sich daraus nicht.

BDNF-Spiegel im Blut

Ob Menschen mit ADHS veränderte BDNF-Konzentrationen im Blut haben, ist umstritten. Eine Metaanalyse von zehn Studien mit 1183 Personen fand insgesamt keinen signifikanten Unterschied zu Kontrollpersonen, wohl aber höhere Werte bei männlichen Betroffenen; die Studien waren sehr heterogen.[23] Eine spätere Metaanalyse von 19 Studien an Kindern und Jugendlichen ergab weder einen Unterschied zu Kontrollpersonen noch eine Veränderung unter Methylphenidat.[24] Eine Einzelstudie an Erwachsenen mit ADHS zeigte dagegen erniedrigte Serumspiegel.[25] Ein geeigneter Biomarker ist peripheres BDNF nach dieser Datenlage nicht.

Pharmakogenetik

Bei 102 zuvor unbehandelten koreanischen Kindern sprachen Val/Val-Homozygote nach zwölf Wochen besser auf retardiertes Methylphenidat an.[26] Die bislang größte pharmakogenetische Metaanalyse schloss BDNF aus, weil zu wenige Studien vorlagen; in den verfügbaren Daten war der Val/Val-Genotyp nicht signifikant mit dem Ansprechen verbunden (OR 6,67; 95 % KI 0,84–52,89).[27] Behandlungsentscheidungen lassen sich auf den BDNF-Genotyp nicht stützen.

Gen-Umwelt-Interaktionen

Bei 612 Jugendlichen, die aus Heimen in 25 Ländern adoptiert worden waren, moderierte Val66Met den Zusammenhang zwischen der Dauer der Heimunterbringung und Aufmerksamkeitsproblemen. Träger des Met-Allels zeigten bei sehr früher Adoption weniger, bei späterer Adoption mehr Symptome als Val/Val-Träger.[28]

Potentielle Komorbidität

Auch mit anderen Störungsbildern wurde Val66Met in Verbindung gebracht. Eine Metaanalyse von 39 Fall-Kontroll-Studien bestätigte Assoziationen nur mit Essstörungen (Met-Träger mit bis zu 33 % erhöhtem Risiko), substanzbezogenen Störungen (21 % Schutzeffekt) und Schizophrenie.[29] Für Depression zeigte sich in einer Metaanalyse von 14 Studien nur bei Männern ein Zusammenhang mit dem Met-Allel (OR 1,27).[30] Zu Zwangsstörungen ergab eine weitere Metaanalyse keinen Gesamteffekt, aber Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Frauen mit Val-Allel.[31] Beim Rett-Syndrom könnte die Variante als genetischer Modifikator den Schweregrad mitbestimmen.[32]

Einordnung

In Einzelstudien wurde teils das Val-, teils das Met-Allel der Variante Val66Met mit ADHS in Verbindung gebracht; in Metaanalysen mit bis zu 4364 Betroffenen zeigte sich kein Zusammenhang. Die Hinweise auf eine Bedeutung seltener Varianten und großer, BDNF einschließender Deletionen beruhen auf kleinen Stichproben und bedürfen der Bestätigung.

Siehe auch

  • BDNF in der Datenbank Gene des NCBI
  • BDNF in Online Mendelian Inheritance in Man
  • Molekulargenetische Untersuchungen in der ADHDgene Database (Archivversion vom 18. Juli 2024, das Original ist nicht mehr erreichbar)
  • BDNF bei Wikigenes

Weitere interessante Artikel

Einzelnachweise

  1. ↑ Pruunsild P, Kazantseva A, Aid T, Palm K, Timmusk T. Dissecting the human BDNF locus: bidirectional transcription, complex splicing, and multiple promoters. Genomics. 2007;90(3):397–406. doi:10.1016/j.ygeno.2007.05.004
  2. ↑ Hyman C, Hofer M, Barde YA et al. BDNF is a neurotrophic factor for dopaminergic neurons of the substantia nigra. Nature. 1991;350(6315):230–232. doi:10.1038/350230a0
  3. ↑ Zörner B, Wolfer DP, Brandis D et al. Forebrain-specific trkB-receptor knockout mice: behaviorally more hyperactive than "depressive". Biol Psychiatry. 2003;54(10):972–982. doi:10.1016/s0006-3223(03)00418-9
  4. ↑ 4,0 4,1 Sánchez-Mora C, Ribasés M, Ramos-Quiroga JA et al. Meta-analysis of brain-derived neurotrophic factor p.Val66Met in adult ADHD in four European populations. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2010;153B(2):512–523. doi:10.1002/ajmg.b.31008
  5. ↑ Egan MF, Kojima M, Callicott JH et al. The BDNF val66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hippocampal function. Cell. 2003;112:257–269. doi:10.1016/s0092-8674(03)00035-7
  6. ↑ 6,0 6,1 Xu X, Mill J, Zhou K et al. Family-based association study between brain-derived neurotrophic factor gene polymorphisms and attention deficit hyperactivity disorder in UK and Taiwanese samples. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2007;144B:83–86. doi:10.1002/ajmg.b.30406
  7. ↑ Kent L, Green E, Hawi Z et al. Association of the paternally transmitted copy of common Valine allele of the Val66Met polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene with susceptibility to ADHD. Mol Psychiatry. 2005;10:939–943. doi:10.1038/sj.mp.4001696
  8. ↑ Schimmelmann BG, Friedel S, Dempfle A et al. No evidence for preferential transmission of common valine allele of the Val66Met polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor gene (BDNF) in ADHD. J Neural Transm (Vienna). 2007;114:523–526. doi:10.1007/s00702-006-0616-1
  9. ↑ Cho SC, Kim HW, Kim BN et al. Gender-specific association of the brain-derived neurotrophic factor gene with attention-deficit/hyperactivity disorder. Psychiatry Investig. 2010;7(4):285–290. doi:10.4306/pi.2010.7.4.285
  10. ↑ Lanktree M, Squassina A, Krinsky M et al. Association study of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and LIN-7 homolog (LIN-7) genes with adult attention-deficit/hyperactivity disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008;147B(6):945–951. doi:10.1002/ajmg.b.30723
  11. ↑ Bergman O, Westberg L, Lichtenstein P, Eriksson E, Larsson H. Study on the possible association of brain-derived neurotrophic factor polymorphism with the developmental course of symptoms of attention deficit and hyperactivity. Int J Neuropsychopharmacol. 2011;14(10):1367–1376. doi:10.1017/S1461145711000502
  12. ↑ Forero DA, Arboleda GH, Vasquez R, Arboleda H. Candidate genes involved in neural plasticity and the risk for attention-deficit hyperactivity disorder: a meta-analysis of 8 common variants. J Psychiatry Neurosci. 2009;34(5):361–366. PMID 19721846.
  13. ↑ Gizer IR, Ficks C, Waldman ID. Candidate gene studies of ADHD: a meta-analytic review. Hum Genet. 2009;126:51–90. doi:10.1007/s00439-009-0694-x
  14. ↑ Bonvicini C, Faraone SV, Scassellati C. Common and specific genes and peripheral biomarkers in children and adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. World J Biol Psychiatry. 2018;19(2):80–100. doi:10.1080/15622975.2017.1282175
  15. ↑ Lee YH, Song GG. BDNF 196 G/A and COMT Val158Met Polymorphisms and Susceptibility to ADHD: A Meta-Analysis. J Atten Disord. 2018;22(9):872–877. doi:10.1177/1087054715570389
  16. ↑ Mei S, Chen W, Chen S et al. Evaluation of the Relationship Between BDNF Val66Met Gene Polymorphism and Attention Deficit Hyperactivity Disorder: A Meta-Analysis. Front Psychiatry. 2022;13:888774. doi:10.3389/fpsyt.2022.888774
  17. ↑ Hawi Z, Cummins TD, Tong J et al. Rare DNA variants in the brain-derived neurotrophic factor gene increase risk for attention-deficit hyperactivity disorder: a next-generation sequencing study. Mol Psychiatry. 2017;22(4):580–584. doi:10.1038/mp.2016.117
  18. ↑ Shinawi M, Sahoo T, Maranda B et al. 11p14.1 microdeletions associated with ADHD, autism, developmental delay, and obesity. Am J Med Genet A. 2011;155A(6):1272–1280. doi:10.1002/ajmg.a.33878
  19. ↑ Han JC, Liu QR, Jones M et al. Brain-derived neurotrophic factor and obesity in the WAGR syndrome. N Engl J Med. 2008;359:918–927. doi:10.1056/NEJMoa0801119
  20. ↑ Demontis D, Walters RK, Martin J et al. Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder. Nat Genet. 2019;51:63–75. doi:10.1038/s41588-018-0269-7
  21. ↑ 21,0 21,1 Demontis D, Walters GB, Athanasiadis G et al. Genome-wide analyses of ADHD identify 27 risk loci, refine the genetic architecture and implicate several cognitive domains. Nat Genet. 2023;55(2):198–208. doi:10.1038/s41588-022-01285-8
  22. ↑ van der Laan CM, Ip HF, Schipper M et al. Genome-wide association meta-analysis of childhood ADHD symptoms and diagnosis identifies new loci and potential effector genes. Nat Genet. 2025;57(10):2427–2435. doi:10.1038/s41588-025-02295-y
  23. ↑ Zhang J, Luo W, Li Q et al. Peripheral brain-derived neurotrophic factor in attention-deficit/hyperactivity disorder: A comprehensive systematic review and meta-analysis. J Affect Disord. 2018;227:298–304. doi:10.1016/j.jad.2017.11.012
  24. ↑ de Lucca MS, Pimentel MEO, Raimundo CKO et al. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels in children and adolescents before and after stimulant use a systematic review and metanalysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2023;125:110761. doi:10.1016/j.pnpbp.2023.110761
  25. ↑ Corominas-Roso M, Ramos-Quiroga JA, Ribases M et al. Decreased serum levels of brain-derived neurotrophic factor in adults with attention-deficit hyperactivity disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2013;16:1267–1275. doi:10.1017/S1461145712001629
  26. ↑ Kim BN, Cummins TD, Kim JW et al. Val/Val genotype of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) Val⁶⁶Met polymorphism is associated with a better response to OROS-MPH in Korean ADHD children. Int J Neuropsychopharmacol. 2011;14(10):1399–1410. doi:10.1017/S146114571100099X
  27. ↑ Myer NM, Boland JR, Faraone SV. Pharmacogenetics predictors of methylphenidate efficacy in childhood ADHD. Mol Psychiatry. 2018;23(9):1929–1936. doi:10.1038/mp.2017.234
  28. ↑ Gunnar MR, Wenner JA, Thomas KM et al. The brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism moderates early deprivation effects on attention problems. Dev Psychopathol. 2012;24:1215–1223. doi:10.1017/S095457941200065X
  29. ↑ Gratacòs M, González JR, Mercader JM et al. Brain-derived neurotrophic factor Val66Met and psychiatric disorders: meta-analysis of case-control studies confirm association to substance-related disorders, eating disorders, and schizophrenia. Biol Psychiatry. 2007;61(7):911–922. doi:10.1016/j.biopsych.2006.08.025
  30. ↑ Verhagen M, van der Meij A, van Deurzen PA et al. Meta-analysis of the BDNF Val66Met polymorphism in major depressive disorder: effects of gender and ethnicity. Mol Psychiatry. 2010;15(3):260–271. doi:10.1038/mp.2008.109
  31. ↑ Shang Y, Wang N, Zhang E et al. The Brain-Derived Neurotrophic Factor Val66Met Polymorphism Is Associated With Female Obsessive-Compulsive Disorder: An Updated Meta-Analysis of 2765 Obsessive-Compulsive Disorder Cases and 5558 Controls. Front Psychiatry. 2021;12:685041. doi:10.3389/fpsyt.2021.685041
  32. ↑ Zeev BB, Bebbington A, Ho G et al. The common BDNF polymorphism may be a modifier of disease severity in Rett syndrome. Neurology. 2009;72(14):1242–1247. doi:10.1212/01.wnl.0000345664.72220.6a
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