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DDC

Aus ADHSpedia

Beim DDC (auch bekannt als DOPA-Decarboxylase-Gen oder AADC) handelt es sich um ein Gen auf Chromosom 7. Im Genlocus 7p12.2–p12.1 kodiert es für die aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC), auch DOPA-Decarboxylase genannt. Das Enzym ist an der Bildung von Dopamin und Serotonin beteiligt. Zum DDC liegen deutlich weniger Untersuchungen vor als zu anderen Kandidatengenen der ADHS. Einzelne Studien berichteten Assoziationen; eine Metaanalyse gibt es noch nicht.

Gen und Genprodukt

Das Gen umfasst 15 Exons und erstreckt sich über mehr als 85 Kilobasen. Frühe Kartierungen ordneten es teils der Bande 7p11,[1] teils der Region 7p12 zu;[2] die Datenbank Gene des NCBI verortet es heute in 7p12.2–p12.1. In Nervenzellen wird es von einem eigenen, nervenzellspezifischen Promotor aus abgelesen, der vor einem nicht kodierenden ersten Exon liegt.[3]

Die AADC wandelt L-DOPA in Dopamin und 5-Hydroxytryptophan in Serotonin um.[2] Über das Dopamin ist sie indirekt auch an der Bildung von Noradrenalin beteiligt; außerdem wirkt sie bei der Synthese sogenannter Spurenamine mit.[4]

Der erbliche AADC-Mangel ist eine seltene, autosomal-rezessive Stoffwechselerkrankung mit einem kombinierten Mangel an Serotonin, Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin. Er beginnt früh im Leben; typisch sind eine Muskelhypotonie, Bewegungsstörungen wie Blickkrämpfe, eine Entwicklungsverzögerung und autonome Symptome.[5] Für schwer betroffene Patienten wurde 2022 in der EU mit Eladocagen exuparvovec eine Gentherapie zugelassen, die eine funktionsfähige Kopie des DDC-Gens mithilfe eines viralen Vektors einbringt.[6]

Befunde aus der Bildgebung

Mit der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und radioaktiv markiertem L-DOPA, meist [18F]Fluorodopa, lässt sich die Aktivität der AADC zusammen mit der Speicherung von Dopamin im Gehirn abschätzen.[7] Die Ergebnisse solcher Messungen bei ADHS gehen auseinander. Bei 17 Erwachsenen mit ADHS war die Tracer-Aufnahme in medialen und linken präfrontalen Arealen um rund die Hälfte niedriger als bei 23 Kontrollpersonen, im Striatum und Mittelhirn aber nicht verändert.[7] In einer Untersuchung an zehn Kindern mit ADHS und zehn Kontrollkindern lag sie dagegen im rechten Mittelhirn der Betroffenen um 48 % höher und korrelierte mit der Schwere der Symptomatik; nach Korrektur für multiples Testen wäre dieser Unterschied allerdings nicht signifikant gewesen.[8]

Eine Studie an acht männlichen Jugendlichen mit ADHS fand eine vor allem in subkortikalen Regionen verminderte Verwertung von L-DOPA, die mit der Unaufmerksamkeit zusammenhing.[9] Bei 20 jungen Männern mit ADHS war die Aufnahme in Putamen, Amygdala und dorsalem Mittelhirn niedriger als bei 18 Kontrollpersonen; bei mit Methylphenidat behandelten Patienten war sie unter anderem im Striatum vermindert, was die Autoren als Drosselung des Dopaminumsatzes durch das Medikament deuteten.[10] Die PET-Studien erfassen die Enzymaktivität im Gehirn und nicht Varianten des DDC-Gens.

Befunde zur ADHS-Assoziation

Assoziationsstudien

Eine frühe Assoziationsstudie untersuchte 2001 in einer irischen Stichprobe einen Insertions-/Deletionspolymorphismus von vier Basenpaaren im ersten Exon sowie zwei benachbarte Mikrosatelliten. Für das Insertionsallel fand sich nur eine nicht signifikante Mehrübertragung an die Betroffenen (relatives Risiko 1,25), für einen Haplotyp aus diesem und einem Mikrosatelliten-Allel eine signifikante; die Übertragung vom Vater war stärker als die von der Mutter. Die Autoren werteten dies als vorläufigen Hinweis.[11]

In einer genomweiten Untersuchung quantitativer ADHS-Merkmale an 909 Familien gehörte DDC zu 17 von 37 vorab ausgewählten Kandidatengenen mit nominell signifikanten Varianten (p < 0,01), ohne genomweite Signifikanz zu erreichen.[12] Eine chinesische Fall-Kontroll-Studie ergab Anzeichen für eine Assoziation mit dem vorwiegend unaufmerksamen Subtyp.[13] Die Gruppe um Ribasés untersuchte 19 Gene des Serotoninsystems an 188 Erwachsenen und 263 Kindern mit ADHS (zusammen 451 Patienten) sowie 400 Kontrollpersonen; die Assoziation von DDC mit ADHS im Erwachsenenalter (OR 2,17) und im Kindesalter (OR 1,90) hielt der Korrektur für multiples Testen stand.[14] Eine Familienstudie aus Ostindien ergab eine bevorzugte Weitergabe von DDC-Varianten an die Betroffenen.[15]

Metaanalysen und genomweite Untersuchungen

Metaanalytisch ausgewertet wurde DDC bisher nicht; eine Metaanalyse zur ADHS im Erwachsenenalter schloss das Gen mangels ausreichender Daten aus.[16] Eine Übersichtsarbeit zählte DDC dennoch zu den Genen, für die bei Kindern wie bei Erwachsenen Befunde vorliegen.[17] Die genomweiten Assoziationsstudien (GWAS), an denen bis zu 38.691 Betroffene und 186.843 Kontrollpersonen teilnahmen, erbrachten für den DDC-Locus kein signifikantes Ergebnis.[18][19][20]

Potentielle Komorbidität

Bei der bipolaren Störung fanden Børglum und Mitarbeiter eine Assoziation mit einer Deletion von einem Basenpaar im Promotor (OR 1,48),[4] die sich weder in einer deutschen Stichprobe[21] noch in weiteren Stichproben derselben Arbeitsgruppe bestätigte.[22] Für die Nikotinabhängigkeit ergaben sich in 602 Familien Assoziationen mit DDC-Haplotypen, die sich zwischen afroamerikanischen und europäischstämmigen Teilnehmern unterschieden.[23]

Einordnung

Dass DDC an der ADHS beteiligt sein könnte, wird aus der Rolle des Enzyms in der Dopamin- und Serotoninsynthese und aus PET-Studien mit veränderter Fluorodopa-Aufnahme abgeleitet. Die genetischen Befunde stammen aus wenigen, teils kleinen Stichproben und wurden nicht systematisch repliziert; in den genomweiten Analysen trat der Genort nicht hervor.[19]

Siehe auch

  • DDC in der Datenbank Gene des NCBI
  • DDC in Online Mendelian Inheritance in Man
  • Molekulargenetische Untersuchungen in der ADHDgene Database (Archivversion vom 18. Juli 2024, das Original ist nicht mehr erreichbar)
  • DDC bei Wikigenes

Weitere interessante Artikel

Einzelnachweise

  1. ↑ Scherer LJ, McPherson JD, Wasmuth JJ, Marsh JL. Human dopa decarboxylase: localization to human chromosome 7p11 and characterization of hepatic cDNAs. Genomics. 1992;13(2):469–471. doi:10.1016/0888-7543(92)90275-w
  2. ↑ 2,0 2,1 Sumi-Ichinose C, Ichinose H, Takahashi E, Hori T, Nagatsu T. Molecular cloning of genomic DNA and chromosomal assignment of the gene for human aromatic L-amino acid decarboxylase, the enzyme for catecholamine and serotonin biosynthesis. Biochemistry. 1992;31(8):2229–2238. doi:10.1021/bi00123a004
  3. ↑ Le Van Thai A, Coste E, Allen JM, Palmiter RD, Weber MJ. Identification of a neuron-specific promoter of human aromatic L-amino acid decarboxylase gene. Brain Res Mol Brain Res. 1993;17(3-4):227–238. doi:10.1016/0169-328x(93)90006-b
  4. ↑ 4,0 4,1 Børglum AD, Bruun TG, Kjeldsen TE et al. Two novel variants in the DOPA decarboxylase gene: association with bipolar affective disorder. Mol Psychiatry. 1999;4(6):545–551. doi:10.1038/sj.mp.4000559
  5. ↑ Wassenberg T, Molero-Luis M, Jeltsch K et al. Consensus guideline for the diagnosis and treatment of aromatic l-amino acid decarboxylase (AADC) deficiency. Orphanet J Rare Dis. 2017;12:12. doi:10.1186/s13023-016-0522-z
  6. ↑ Keam SJ. Eladocagene Exuparvovec: First Approval. Drugs. 2022;82(13):1427–1432. doi:10.1007/s40265-022-01775-3
  7. ↑ 7,0 7,1 Ernst M, Zametkin AJ, Matochik JA, Jons PH, Cohen RM. DOPA decarboxylase activity in attention deficit hyperactivity disorder adults. A [fluorine-18]fluorodopa positron emission tomographic study. J Neurosci. 1998;18(15):5901–5907. doi:10.1523/JNEUROSCI.18-15-05901.1998
  8. ↑ Ernst M, Zametkin AJ, Matochik JA et al. High midbrain [18F]DOPA accumulation in children with attention deficit hyperactivity disorder. Am J Psychiatry. 1999;156(8):1209–1215. doi:10.1176/ajp.156.8.1209
  9. ↑ Forssberg H, Fernell E, Waters S, Waters N, Tedroff J. Altered pattern of brain dopamine synthesis in male adolescents with attention deficit hyperactivity disorder. Behav Brain Funct. 2006;2:40. doi:10.1186/1744-9081-2-40
  10. ↑ Ludolph AG, Kassubek J, Schmeck K et al. Dopaminergic dysfunction in attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), differences between pharmacologically treated and never treated young adults: a 3,4-dihdroxy-6-[18F]fluorophenyl-l-alanine PET study. Neuroimage. 2008;41(3):718–727. doi:10.1016/j.neuroimage.2008.02.025
  11. ↑ Hawi Z, Foley D, Kirley A et al. Dopa decarboxylase gene polymorphisms and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): no evidence for association in the Irish population. Mol Psychiatry. 2001;6(4):420–424. doi:10.1038/sj.mp.4000903
  12. ↑ Lasky-Su J, Neale BM, Franke B et al. Genome-wide association scan of quantitative traits for attention deficit hyperactivity disorder identifies novel associations and confirms candidate gene associations. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008;147B(8):1345–1354. doi:10.1002/ajmg.b.30867
  13. ↑ Guan L, Wang B, Chen Y et al. A high-density single-nucleotide polymorphism screen of 23 candidate genes in attention deficit hyperactivity disorder: suggesting multiple susceptibility genes among Chinese Han population. Mol Psychiatry. 2009;14(5):546–554. doi:10.1038/sj.mp.4002139
  14. ↑ Ribasés M, Ramos-Quiroga JA, Hervás A et al. Exploration of 19 serotoninergic candidate genes in adults and children with attention-deficit/hyperactivity disorder identifies association for 5HT2A, DDC and MAOB. Mol Psychiatry. 2009;14:71–85. doi:10.1038/sj.mp.4002100
  15. ↑ Ghosh P, Sarkar K, Bhaduri N et al. Catecholaminergic gene variants: contribution in ADHD and associated comorbid attributes in the eastern Indian probands. Biomed Res Int. 2013;2013:918410. doi:10.1155/2013/918410
  16. ↑ Bonvicini C, Faraone SV, Scassellati C. Attention-deficit hyperactivity disorder in adults: A systematic review and meta-analysis of genetic, pharmacogenetic and biochemical studies. Mol Psychiatry. 2016;21(7):872–884. doi:10.1038/mp.2016.74
  17. ↑ Bonvicini C, Faraone SV, Scassellati C. Common and specific genes and peripheral biomarkers in children and adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. World J Biol Psychiatry. 2018;19(2):80–100. doi:10.1080/15622975.2017.1282175
  18. ↑ Demontis D, Walters RK, Martin J et al. Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder. Nat Genet. 2019;51:63–75. doi:10.1038/s41588-018-0269-7
  19. ↑ 19,0 19,1 Demontis D, Walters GB, Athanasiadis G et al. Genome-wide analyses of ADHD identify 27 risk loci, refine the genetic architecture and implicate several cognitive domains. Nat Genet. 2023;55(2):198–208. doi:10.1038/s41588-022-01285-8
  20. ↑ van der Laan CM, Ip HF, Schipper M et al. Genome-wide association meta-analysis of childhood ADHD symptoms and diagnosis identifies new loci and potential effector genes. Nat Genet. 2025;57(10):2427–2435. doi:10.1038/s41588-025-02295-y
  21. ↑ Jahnes E, Müller DJ, Schulze TG et al. Association study between two variants in the DOPA decarboxylase gene in bipolar and unipolar affective disorder. Am J Med Genet. 2002;114(5):519–522. doi:10.1002/ajmg.10308
  22. ↑ Børglum AD, Kirov G, Craddock N et al. Possible parent-of-origin effect of Dopa decarboxylase in susceptibility to bipolar affective disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2003;117B:18–22. doi:10.1002/ajmg.b.10030
  23. ↑ Ma JZ, Beuten J, Payne TJ et al. Haplotype analysis indicates an association between the DOPA decarboxylase (DDC) gene and nicotine dependence. Hum Mol Genet. 2005;14(12):1691–1698. doi:10.1093/hmg/ddi177
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