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DRD1

Aus ADHSpedia

Beim DRD1 (auch bekannt als Dopaminrezeptor-D1-Gen oder D1R) handelt es sich um ein Gen auf Chromosom 5. Im Genlocus 5q35.2 kodiert es für den Dopamin-D1-Rezeptor, einen Rezeptor des Botenstoffs Dopamin. Wegen der Bedeutung dieses Rezeptors für das Arbeitsgedächtnis und für die Wirkung von Methylphenidat im präfrontalen Kortex gilt DRD1 als Kandidatengen der ADHS. Einzelne Studien fanden Zusammenhänge mit Symptomen der Unaufmerksamkeit; eine Metaanalyse und die genomweiten Untersuchungen stützen eine Beteiligung des Gens an der ADHS aber nicht.

Gen und Genprodukt

Der D1-Rezeptor ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor. Gemeinsam mit dem D5-Rezeptor (DRD5) bildet er die Familie der D1-artigen Dopaminrezeptoren, die über das G-Protein Gs das Enzym Adenylatcyclase aktivieren, während die D2-artigen Rezeptoren (D2, D3 und D4) es hemmen. Die kodierende Region des Gens enthält keine Introns.[1]

Vorwiegend findet sich der D1-Rezeptor im präfrontalen Kortex und im Striatum.[2] Im präfrontalen Kortex verschlechtert eine zu geringe ebenso wie eine zu starke Stimulation des Rezeptors das räumliche Arbeitsgedächtnis (umgekehrt U-förmige Dosis-Wirkungs-Beziehung). Bei Affen ließ sich dies auch an der Aktivität einzelner präfrontaler Nervenzellen zeigen.[3] Auch die Wirkung von ADHS-Medikamenten hängt teilweise vom D1-Rezeptor ab. In Versuchen an Affen verbesserten mittlere, nicht aber hohe Dosen von Methylphenidat und Atomoxetin die Leistung im Arbeitsgedächtnis, und ein D1-Antagonist hob diesen Effekt ebenso auf wie ein Antagonist am α2-Adrenozeptor.[4]

Befunde zur ADHS-Assoziation

Assoziationsstudien

Misener und Kollegen untersuchten 2004 vier Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) des Gens in 156 Familien. Ein aus diesen Markern gebildeter Haplotyp (Haplotyp 3) wurde bevorzugt an Kinder mit ADHS weitergegeben (p = 0,008) und hing mit der Zahl der Symptome der Unaufmerksamkeit zusammen, nicht aber mit Hyperaktivität und Impulsivität. Da die Sequenzierung der kodierenden Region bei 41 Kindern keine Varianten ergab, vermuteten die Autoren eine mögliche Risikovariante außerhalb dieses Bereichs.[5] In 232 Familien, die über Kinder mit Leseproblemen rekrutiert worden waren, war derselbe Haplotyp mit der von Eltern und Lehrkräften berichteten Unaufmerksamkeit assoziiert (p = 0,023 bzw. 0,004), während kein Zusammenhang mit der Lesestörung selbst bestand.[6]

Eine Arbeitsgruppe um Ribasés untersuchte neun Gene der dopaminergen Signalübertragung bei 533 Patienten, 533 Kontrollpersonen und 196 Familien. Für DRD1 fand sich im Kindesalter eine Assoziation mit dem kombinierten Subtyp (Odds Ratio [OR] 1,50), im Erwachsenenalter dagegen nicht. In 353 deutschen Familien wurde der Befund repliziert (OR 3,67).[7] Im internationalen IMAGE-Projekt waren einzelne SNP in DRD1 nominell signifikant, die ursprüngliche Assoziation ließ sich dort aber nicht replizieren.[2]

Metaanalysen und genomweite Untersuchungen

Eine Metaanalyse über alle fünf Dopaminrezeptorgene verband Varianten in DRD5, DRD2 und DRD4 mit einem erhöhten ADHS-Risiko; DRD1 gehörte nicht zu diesen Genen.[8] In genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) zur ADHS blieb die Region um DRD1 unauffällig.[9][10][11]

Befunde aus der Bildgebung

Mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) wurde bei 24 bislang nicht mit Psychopharmaka behandelten Personen mit ADHS und 24 Kontrollpersonen die Verfügbarkeit von D1-Rezeptoren gemessen; im anterioren cingulären Kortex war sie bei ADHS vermindert. Niedrigere Werte gingen mit stärkerer Hyperaktivität einher.[12]

Potentielle Komorbidität

In einer Untersuchung an 2037 Personen aus 602 europäisch- und afroamerikanischen Familien waren die SNP rs686 und rs4532 nach Korrektur für multiples Testen mit Maßen der Nikotinabhängigkeit assoziiert. Die Variante rs686 im 3'-untranslatierten Bereich beeinflusste in einem Reportergen-Experiment die Genexpression.[13] Für Alkoholabhängigkeit ließ sich in einer Metaanalyse von vier Studien kein Zusammenhang mit rs4532 nachweisen.[14]

Einordnung

Wo sich Zusammenhänge mit DRD1 zeigten, betrafen sie teils nur einzelne Symptombereiche oder Altersgruppen, etwa die Unaufmerksamkeit oder den kombinierten Subtyp im Kindesalter. Die Assoziationsbefunde stammen aus wenigen Stichproben, und Replikationsversuche fielen uneinheitlich aus.

Siehe auch

  • DRD1 in der Datenbank Gene des NCBI
  • DRD1 in Online Mendelian Inheritance in Man
  • Molekulargenetische Untersuchungen in der ADHDgene Database (Archivversion vom 15. Juni 2025, das Original ist nicht mehr erreichbar)
  • DRD1 bei Wikigenes

Weitere interessante Artikel

Einzelnachweise

  1. ↑ Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Dopamine receptors: from structure to function. Physiol Rev. 1998;78(1):189–225. doi:10.1152/physrev.1998.78.1.189
  2. ↑ 2,0 2,1 Banaschewski T, Becker K, Scherag S, Franke B, Coghill D. Molecular genetics of attention-deficit/hyperactivity disorder: an overview. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2010;19(3):237–257. doi:10.1007/s00787-010-0090-z
  3. ↑ Vijayraghavan S, Wang M, Birnbaum SG, Williams GV, Arnsten AF. Inverted-U dopamine D1 receptor actions on prefrontal neurons engaged in working memory. Nat Neurosci. 2007;10(3):376–384. doi:10.1038/nn1846
  4. ↑ Gamo NJ, Wang M, Arnsten AF. Methylphenidate and atomoxetine enhance prefrontal function through α2-adrenergic and dopamine D1 receptors. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2010;49(10):1011–1023. doi:10.1016/j.jaac.2010.06.015
  5. ↑ Misener VL, Luca P, Azeke O et al. Linkage of the dopamine receptor D1 gene to attention-deficit/hyperactivity disorder. Mol Psychiatry. 2004;9(5):500–509. doi:10.1038/sj.mp.4001440
  6. ↑ Luca P, Laurin N, Misener VL et al. Association of the dopamine receptor D1 gene, DRD1, with inattention symptoms in families selected for reading problems. Mol Psychiatry. 2007;12(8):776–785. doi:10.1038/sj.mp.4001972
  7. ↑ Ribasés M, Ramos-Quiroga JA, Hervás A et al. Candidate system analysis in ADHD: evaluation of nine genes involved in dopaminergic neurotransmission identifies association with DRD1. World J Biol Psychiatry. 2012;13(4):281–292. doi:10.3109/15622975.2011.584905
  8. ↑ Wu J, Xiao H, Sun H, Zou L, Zhu LQ. Role of dopamine receptors in ADHD: a systematic meta-analysis. Mol Neurobiol. 2012;45(3):605–620. doi:10.1007/s12035-012-8278-5
  9. ↑ Demontis D, Walters RK, Martin J et al. Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder. Nat Genet. 2019;51:63–75. doi:10.1038/s41588-018-0269-7
  10. ↑ Demontis D, Walters GB, Athanasiadis G et al. Genome-wide analyses of ADHD identify 27 risk loci, refine the genetic architecture and implicate several cognitive domains. Nat Genet. 2023;55(2):198–208. doi:10.1038/s41588-022-01285-8
  11. ↑ van der Laan CM, Ip HF, Schipper M et al. Genome-wide association meta-analysis of childhood ADHD symptoms and diagnosis identifies new loci and potential effector genes. Nat Genet. 2025;57(10):2427–2435. doi:10.1038/s41588-025-02295-y
  12. ↑ Yokokura M, Takebasashi K, Takao A et al. In vivo imaging of dopamine D1 receptor and activated microglia in attention-deficit/hyperactivity disorder: a positron emission tomography study. Mol Psychiatry. 2021;26(9):4958–4967. doi:10.1038/s41380-020-0784-7
  13. ↑ Huang W, Ma JZ, Payne TJ et al. Significant association of DRD1 with nicotine dependence. Hum Genet. 2008;123:133–140. doi:10.1007/s00439-007-0453-9
  14. ↑ Forero DA, López-León S, Shin HD, Park BL, Kim DJ. Meta-analysis of six genes (BDNF, DRD1, DRD3, DRD4, GRIN2B and MAOA) involved in neuroplasticity and the risk for alcohol dependence. Drug Alcohol Depend. 2015;149:259–263. doi:10.1016/j.drugalcdep.2015.01.017
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