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SLC6A3

Aus ADHSpedia
(Weitergeleitet von DAT-1)

Beim SLC6A3 (auch bekannt als DAT1, DAT, Dopamintransporter-Gen) handelt es sich um ein Gen auf Chromosom 5. Im Genlocus 5p15.3 kodiert es für den humanen Dopamintransporter. SLC6A3 zählt gemeinsam mit dem DRD4 zu den Genen, die im Zusammenhang mit ADHS am intensivsten erforscht wurden. Die über drei Jahrzehnte erhobenen Befunde sprechen für einen allenfalls kleinen und uneinheitlichen Zusammenhang zwischen den untersuchten Varianten und ADHS. Ein kausaler Zusammenhang ist bislang nicht belegt.

Gen und Genprodukt

Das Gen wurde 1992 von Vandenbergh und Mitarbeitern mittels In-situ-Hybridisierung auf dem kurzen Arm von Chromosom 5 lokalisiert. Bereits in dieser Arbeit wurde eine repetitive DNA-Sequenz von 40 Basenpaaren Länge im 3'-untranslatierten Bereich (3'-UTR) beschrieben, die in drei bis elf Kopien vorkommt.[1]

Kawarai und Mitarbeiter charakterisierten das Gen 1997 vollständig. Es umfasst mehr als 64 Kilobasen und besteht aus 15 Exons, die durch 14 Introns getrennt sind. Die Exon-Intron-Struktur ähnelt derjenigen des Noradrenalintransporter-Gens (SLC6A2) am stärksten. Der Promotor ist GC-reich und weist weder eine TATA- noch eine CAT-Box auf.[2]

Das Genprodukt, der Dopamintransporter, entfernt freigesetztes Dopamin aus dem synaptischen Spalt und beendet damit dessen Wirkung. Er ist zugleich der primäre Angriffspunkt von Methylphenidat und weiteren Psychostimulanzien.

Genetische Varianten

3'-UTR-VNTR

Die am häufigsten untersuchte Variante ist der bereits von Vandenbergh beschriebene VNTR (variable number of tandem repeats, rs28363170) im 3'-UTR.[1] In den meisten Populationen ist das Allel mit zehn Wiederholungen (10R, entsprechend einem 480-bp-Fragment) das häufigste, gefolgt vom Neun-Repeat-Allel (9R).

Eine Untersuchung an 1528 Personen aus 30 Populationen weltweit zeigte jedoch erhebliche Unterschiede in den Allelfrequenzen: In einer Population des Nahen Ostens war das 9R-Allel am häufigsten, und schon zwischen europäischen Populationen schwankten die Häufigkeiten von 9R und 10R deutlich. Die Autoren wiesen darauf hin, dass Fall-Kontroll-Studien ohne sorgfältige Passung von Patienten- und Kontrollgruppe dadurch verzerrt werden können.[3]

Intron-8-VNTR und Haplotypen

Im achten Intron liegt ein weiterer VNTR mit einer Wiederholungseinheit von 30 Basenpaaren. Seit Mitte der 2000er Jahre werden beide VNTR häufig gemeinsam als Haplotyp ausgewertet. Brookes und Mitarbeiter identifizierten in einer englischen und einer taiwanischen Stichprobe übereinstimmend einen Risikohaplotyp aus beiden Markern.[4] Für das Kindesalter gilt der Haplotyp 10-6 als Risikokonstellation, für die persistierende ADHS im Erwachsenenalter hingegen 9-6.[5]

Einzelnukleotid-Polymorphismen

Neben den beiden VNTR wurden zahlreiche Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) untersucht. Ausgangspunkt war ein Genomscan an 102 deutschen Familien mit betroffenen Geschwisterpaaren, der auf Chromosom 5p einen Kopplungsbefund mit einem HLOD von 4,75 erbrachte. Der DAT1-VNTR selbst war in dieser Stichprobe nicht mit ADHS assoziiert.[6]

Zur Aufklärung dieses Befunds genotypisierten Friedel und Mitarbeiter 30 SNP im Gen und seiner 5'-Region an 329 Familien mit 523 betroffenen Nachkommen. Der SNP rs463379 war nach Korrektur für multiples Testen signifikant mit ADHS assoziiert (p = 0,0046). Ein Haplotyp aus drei Markern zeigte für heterozygote Träger ein relatives Risiko von 1,95 und für homozygote von 2,43. Nach den Analysen der Autoren erklärt genetische Variation am DAT1-Locus den zuvor gefundenen Kopplungsbefund, wobei rs463379 der einzige SNP des Haplotyps war, der zum Kopplungssignal beitrug.[7] In einer weiteren Untersuchung derselben Arbeitsgruppe zeigte der SNP rs6350 tendenzielle Zusammenhänge mit Leistungen im Attention Network Test, die jedoch der Korrektur für multiples Testen nicht standhielten.[8]

Befunde zur ADHS-Assoziation

Erste Untersuchungen

Erste molekulargenetische Untersuchungen über eine mögliche Assoziation des DAT1-Gens zu ADHS fanden in den 1990er Jahren hypothesengeleitet statt. Ein Zusammenhang wurde für wahrscheinlich gehalten, da die bisherigen neurobiologischen Befunde und die Wirksamkeit von Methylphenidat auf eine Beteiligung des dopaminergen Systems schließen ließen.[9]

Cook und Mitarbeiter berichteten 1995 den ersten positiven Befund. In 57 Trios aus Vater, Mutter und betroffenem Kind wurde das 480-bp-Allel signifikant häufiger an die betroffenen Nachkommen weitergegeben als erwartet (p = 0,006). Die Autoren wiesen bereits darauf hin, dass der Befund der Replikation bedürfe.[10]

Metaanalysen

Die nachfolgenden Studien erbrachten uneinheitliche Ergebnisse. Aufgrund meist geringer Fallzahlen verfügen die Einzeluntersuchungen häufig nicht über ausreichende statistische Power, sodass erst Metaanalysen belastbarere Aussagen erlauben. Deren Ergebnisse fallen wie folgt aus:

Metaanalyse Untersuchte Variante Ergebnis
Li et al. 2006[11] 480-bp-Allel (10R) kein belastbarer Zusammenhang, OR 1,04 (95 % KI 0,98–1,11) bei p = 0,20, während sich für DRD4 und DRD5 signifikante Effekte fanden
Yang et al. 2007[12] 10R kleiner, aber signifikanter Effekt in familienbasierten TDT-Studien mit OR 1,17 (1,05–1,30), keine Assoziation in HHRR- und Fall-Kontroll-Studien
Gizer et al. 2009[13] DAT1 (neben weiteren Kandidatengenen) signifikante Assoziation, zugleich aber signifikante Heterogenität zwischen den Studien
Franke et al. 2009[5] 3'-UTR-VNTR und Haplotyp bei persistierender ADHS (1440 Patienten, 1769 Kontrollen) 9/9-Genotyp und 9-6-Haplotyp assoziiert – also gegenläufig zum Kindesalter
Bonvicini et al. 2016[14] 40-bp- und 30-bp-VNTR (Erwachsene) nach Bonferroni-Korrektur kein signifikanter Effekt, lediglich ein Trend für 9R-Träger und für den 6/6-Genotyp
Grünblatt et al. 2019[15] 10R vs. 9R sowie lange vs. kurze Allele Kinder und Jugendliche mit OR 1,11 (10R-Ansatz) bzw. OR 1,16 (Langallel-Ansatz), in europäischen Stichproben etwas deutlicher. Die für Erwachsene berichtete Assoziation ließ sich nicht bestätigen

Die in Metaanalysen gefundenen Effektstärken liegen damit durchgängig im Bereich von Odds Ratios um 1,1 bis 1,2. Ein Polymorphismus im SLC6A3 bedeutet daher keine ADHS, und umgekehrt lässt sich aus einer ADHS-Diagnose nicht auf einen bestimmten Genotyp schließen. Als Biomarker für die Diagnostik im Einzelfall eignet sich das Gen nicht.

Unterschiede zwischen Kindes- und Erwachsenenalter

Eine mögliche Erklärung für die widersprüchliche Studienlage ist eine altersabhängige Beteiligung des Gens. Im Rahmen des IMpACT-Konsortiums fanden Franke und Mitarbeiter bei Erwachsenen mit persistierender ADHS nicht das im Kindesalter als Risiko geltende 10/10-Genotyp-Muster, sondern den 9/9-Genotyp und den 9-6-Haplotyp. Die Autoren schlossen daraus, dass DAT1 eher eine modulierende als eine verursachende Rolle bei ADHS spielen könnte.[5] Eine Folgeuntersuchung an vier europäischen Stichproben ergab Hinweise auf additive, nicht aber epistatische Effekte von DRD4- und SLC6A3-Varianten.[16]

Befunde aus der Bildgebung

Parallel zur Assoziationsforschung wurde untersucht, ob die Verfügbarkeit des Dopamintransporters im Gehirn bei ADHS verändert ist und ob sie vom Genotyp abhängt. Frühe Untersuchungen an kleinen Stichproben berichteten deutlich erhöhte Transporterdichten bei Erwachsenen mit ADHS. Dougherty und Mitarbeiter fanden an sechs Patienten eine um 70 % erhöhte altersadjustierte Dichte.[17] Krause und Mitarbeiter bestätigten erhöhte Bindungswerte an zehn unbehandelten Erwachsenen und zeigten zugleich, dass diese unter vierwöchiger Behandlung mit Methylphenidat bei allen Patienten abnahmen.[18]

Spätere Arbeiten relativierten das Bild erheblich:

  • Eine Metaanalyse von neun SPECT- und PET-Studien ergab zwar eine im Mittel um 14 % höhere striatale Transporterdichte bei ADHS, jedoch bei großer und signifikanter Heterogenität. In der Meta-Regression erwies sich die Medikationsvorgeschichte als entscheidender Faktor: Bei zuvor behandelten Patienten war die Dichte erhöht, bei medikationsnaiven Patienten erniedrigt.[19]
  • Eine prospektive PET-Untersuchung an 18 zuvor unbehandelten Erwachsenen bestätigte dies: Nach zwölf Monaten Behandlung mit Methylphenidat war die Transporterverfügbarkeit im Striatum um 24 % gestiegen, während sie bei unbehandelten Kontrollpersonen unverändert blieb. Vor Behandlungsbeginn unterschieden sich Patienten und Kontrollen nicht.[20]
  • An 53 unmedizierten Erwachsenen mit ADHS fanden Volkow und Mitarbeiter gegenüber 44 Kontrollpersonen niedrigere Bindungswerte sowohl für den Dopamintransporter als auch für D2/D3-Rezeptoren im Belohnungssystem. Die Werte korrelierten mit dem Ausmaß der Unaufmerksamkeit.[21]

Auch der Zusammenhang zwischen Genotyp und Transporterverfügbarkeit ist nicht eindeutig. Eine Metaanalyse von zwölf PET- und SPECT-Studien mit 511 Personen fand in den PET-Studien einen deutlichen Zusammenhang zwischen dem 9R-Allel und erhöhter Transporteraktivität, während die SPECT-Studien stark heterogen ausfielen.[22] Eine auf SPECT-Studien beschränkte Metaanalyse fand keinen signifikanten Unterschied zwischen 9R-Trägern und 10R-Homozygoten.[23]

Auf funktioneller Ebene zeigten Erwachsene mit ADHS und 10/10-Genotyp in einer fMRT-Untersuchung eine verminderte Aktivierung im linken dorsalen anterioren Cingulum.[24] Auf kognitive Leistungen Gesunder wirkt sich der VNTR dagegen nach einer Metaanalyse von 28 Untersuchungen nicht nachweisbar aus, weder auf Arbeitsgedächtnis, Inhibition, exekutive Funktionen und Aufmerksamkeit noch auf das deklarative Langzeitgedächtnis.[25]

Mögliche Rolle bei ADHS

Laut Swanson und Mitarbeitern könnte das 10-Repeat-Allel im DAT1 einen übereffizienten Dopamintransporter produzieren, was gemäß Hypothese zu einer Verminderung verfügbaren Dopamins im mesokortikolimbischen und nigrostriatalen System beitragen würde.[9] Diese Annahme aus dem Jahr 2000 prägte die Darstellung der ADHS-Genetik über Jahre, ist jedoch durch die neueren Befunde relativiert worden: Weder ließ sich der postulierte Zusammenhang zwischen Genotyp und Transporterverfügbarkeit einheitlich bestätigen, noch ist die erhöhte Transporterdichte bei ADHS unabhängig von der Medikationsvorgeschichte belegt. Denkbar ist umgekehrt, dass ein Teil der berichteten Dichteerhöhungen eine Anpassung an eine langjährige Stimulanzienbehandlung darstellt.

Unstrittig ist dagegen die pharmakologische Bedeutung des Transporters: PET-Untersuchungen zeigen, dass orales Methylphenidat den Dopamintransporter dosisabhängig blockiert und in den therapeutisch üblichen Dosierungen von 0,3 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht mehr als die Hälfte der Transporter besetzt. Der maximale Hirnspiegel wird etwa 60 Minuten nach Einnahme erreicht, was dem berichteten Zeitverlauf der Wirkung entspricht.[26]

Siehe auch: Striatofrontale Dysfunktion, Indirektes Sympathomimetikum

Gen-Umwelt-Interaktionen

Ein Erklärungsansatz für die uneinheitliche Befundlage besteht darin, dass sich Varianten im SLC6A3 nicht unabhängig von der Umwelt auswirken, sondern deren Einfluss moderieren. Entsprechende Untersuchungen liegen für mehrere Risikofaktoren vor:

  • Für psychosoziale Belastung zeigte die Mannheimer Risikokinderstudie einen Zusammenhang. 15-Jährige mit 10/10-Genotyp, die unter hoher familiärer Belastung aufgewachsen waren, wiesen 15-Jährige mit 10/10-Genotyp, die unter hoher familiärer Belastung aufgewachsen waren, deutlich mehr Symptome von Unaufmerksamkeit und Hyperaktivität-Impulsivität auf als Jugendliche mit anderem Genotyp oder geringerer Belastung. Ein Effekt des Gens zeigte sich ausschließlich bei belasteten Jugendlichen.[27]
  • Für pränatale Tabakexposition fanden sich in derselben Stichprobe weder für den Genotyp noch für die Rauchexposition allein Zusammenhänge mit der Symptomatik, wohl aber für deren Zusammenspiel. Männliche Jugendliche mit 10/10-Genotyp und pränataler Exposition zeigten die stärkste hyperaktiv-impulsive Symptomatik. Bei weiblichen Jugendlichen ergaben sich keine entsprechenden Effekte.[28] Eine Zwillingsuntersuchung berichtete für den kombinierten Subtyp bei Vorliegen des Risikoallels und pränataler Exposition eine annähernd verdreifachte Wahrscheinlichkeit einer Diagnose.[29]
  • Für pränatale Alkoholexposition zeigte der von Brookes und Mitarbeitern identifizierte Risikohaplotyp zeigte eine signifikante Interaktion mit mütterlichem Alkoholkonsum während der Schwangerschaft.[4]
  • Für frühe Deprivation liegen Daten aus einer prospektiven Längsschnittstudie vor. In dieser Untersuchung an Kindern, die bis zu 42 Monate in rumänischen Waisenhäusern verbracht hatten, moderierten DAT1-Haplotypen, nicht aber DRD4-Varianten, den Zusammenhang zwischen schwerer früher Deprivation und ADHS-Symptomatik. Der Effekt trat erstmals in der frühen Adoleszenz auf und blieb bis zum Alter von 15 Jahren bestehen.[30]

Methylphenidat-Responderrate

Da Methylphenidat unmittelbar am Dopamintransporter angreift, lag die Vermutung nahe, dass Varianten im SLC6A3 das Ansprechen auf die Substanz vorhersagen könnten. Frühe Untersuchungen fanden eine geringere Responderrate bei homozygotem Vorliegen des 10-Repeat-Allels. Eine begleitende Metaanalyse vergleichbarer Studien an insgesamt 475 Personen ergab für den 10/10-Genotyp eine Odds Ratio von 0,46 (95 % KI 0,28–0,76).[31]

Nachfolgende, umfangreichere Auswertungen bestätigten diesen Befund nicht durchgängig:

  • Eine Metaanalyse von 16 Studien mit 1572 Teilnehmern fand keinen signifikanten Gesamteffekt des VNTR auf das Behandlungsergebnis und auch keinen Effekt auf die Symptomdimensionen Unaufmerksamkeit und Hyperaktivität-Impulsivität. Lediglich in der Teilauswertung naturalistischer Studien zeigten 10R-Homozygote eine geringere Besserung (d = −0,36).[32]
  • Eine weitere Metaanalyse von 16 Studien kam zu dem Ergebnis, dass sich klinische Studien und naturalistische Untersuchungen in der Effektrichtung widersprechen. Die Qualität der Evidenz wurde nach dem GRADE-System für sämtliche Endpunkte als sehr gering eingestuft.[33]
  • Die bislang umfangreichste pharmakogenetische Metaanalyse wertete 36 Studien mit 3647 Kindern aus. Für das 10-Repeat-Allel ergab sich eine Odds Ratio von 0,74 (95 % KI 0,60–0,90), zugleich jedoch eine Asymmetrie im Funnel-Plot, die die Autoren überwiegend auf Effekte kleiner Studien zurückführten. Signifikante Zusammenhänge fanden sich außerdem für Varianten in ADRA2A, COMT und SLC6A2.[34]
  • Für das Erwachsenenalter ist die Datenlage besonders dünn. Eine systematische Übersicht identifizierte lediglich fünf pharmakogenetische Studien, von denen nur eine einen positiven Befund für DAT1 berichtete. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass pharmakogenetische Tests von der klinischen Routine weit entfernt sind.[35] Eine Untersuchung an 171 brasilianischen Erwachsenen fand für keinen der drei geprüften Polymorphismen und keinen Haplotyp einen Zusammenhang mit dem Behandlungsergebnis.[36]

Eine genotypbasierte Vorhersage des Ansprechens auf Methylphenidat ist damit gegenwärtig nicht möglich. Die individuelle Einstellung erfolgt weiterhin klinisch durch Titration.

Seltene Varianten mit großem Effekt

Während die häufigen Varianten im SLC6A3 nur kleine Effekte aufweisen, sind seltene Mutationen bekannt, die die Funktion des Transporters massiv beeinträchtigen.

Dopamintransporter-Mangel-Syndrom

2009 wurden in zwei nicht verwandten konsanguinen Familien homozygote Missense-Mutationen im SLC6A3 identifiziert, die mit einem infantilen Parkinsonismus-Dystonie-Syndrom einhergingen. Funktionelle Untersuchungen zeigten einen schweren Funktionsverlust des Transporters.[37]

Eine anschließende Kohortenuntersuchung an elf Kindern beschrieb das Krankheitsbild als Dopamintransporter-Mangel-Syndrom (dopamine transporter deficiency syndrome, DTDS). Die Erkrankung manifestiert sich im Säuglingsalter, in der Kohorte im Median mit 2,5 Monaten, zunächst mit hyperkinetischen oder hypokinetischen Bewegungsstörungen und entwickelt sich im Kindesalter zu einer schweren Parkinsonismus-Dystonie. Sieben der elf Kinder waren zunächst fälschlich als Zerebralparese diagnostiziert worden. Im Liquor findet sich ein charakteristisch erhöhtes Verhältnis von Homovanillinsäure zu 5-Hydroxyindolessigsäure.[38]

An Zell- und Mausmodellen wurde ein gentherapeutischer Ansatz erprobt, bei dem eine funktionsfähige Kopie des Gens mittels viraler Vektoren eingebracht wird. Dieser verbesserte in den Tiermodellen Beweglichkeit und Überleben.[39]

Bei einem Erwachsenen mit früh beginnendem Parkinsonismus und ADHS wurden zwei Missense-Varianten nachgewiesen, die die Dopaminaufnahme stark reduzieren, ohne den Einbau des Transporters in die Zellmembran zu stören.[40]

Die Variante Ala559Val

In einer Familie mit zwei Söhnen mit ADHS-Diagnose wurde die seltene Variante Ala559Val beschrieben. Der veränderte Transporter wird normal exprimiert und nimmt Dopamin regulär auf, gibt jedoch Dopamin unkontrolliert aus der Zelle ab (anomalous dopamine efflux). Amphetamin und Methylphenidat unterbinden diesen Ausstrom, während sie am unveränderten Transporter gegenteilig wirken.[41] Der Ausstrom wird über D2-Autorezeptoren und eine CaMKII-abhängige Phosphorylierung vermittelt.[42]

Dieselbe Variante wurde später auch bei Personen mit bipolarer Störung und bei zwei Probanden mit Autismus-Spektrum-Störung gefunden. Dort zeigte sich zusätzlich eine gestörte Verlagerung des Transporters in der Zellmembran.[43] In einem Mausmodell mit dieser Variante fanden sich erhöhte extrazelluläre Dopaminspiegel sowie Veränderungen des Bewegungsverhaltens und der Reaktion auf Psychostimulanzien.[44]

Potentielle Komorbidität

Assoziationen mit Varianten im SLC6A3 wurden neben ADHS auch für andere Störungsbilder berichtet:

  • Für Alkoholabhängigkeit fand eine Metaanalyse von 17 Untersuchungen mit 5929 Teilnehmern für Träger mindestens eines 9R-Allels eine leicht erhöhte Wahrscheinlichkeit einer Alkoholabhängigkeit (OR 1,12). Deutlich stärker fiel der Zusammenhang für die Untergruppe mit Entzugskrampfanfällen oder Delirium tremens aus (OR 1,55).[45] Eine frühere Metaanalyse hatte den Zusammenhang ebenfalls nur für diese Untergruppe gefunden.[46]
  • Für das Tourette-Syndrom unterschieden sich in einer Untersuchung an 103 Patienten die Allelfrequenzen nicht von denen der Kontrollgruppe. Innerhalb der Patientengruppe wiesen jedoch Träger mindestens eines 9R-Allels eine deutlich stärkere maximale Tic-Ausprägung auf als 10/10-Homozygote.[47]

Zu beachten ist, dass solche Befunde keine Komorbidität im klinischen Sinne belegen, sondern lediglich auf gemeinsame genetische Einflussfaktoren hindeuten können.

Einordnung

Die Erforschung des SLC6A3 verlief ähnlich wie die ADHS-Kandidatengenforschung insgesamt. Auf einen vielversprechenden Erstbefund folgten zahlreiche Studien mit widersprüchlichen Ergebnissen, und die in Metaanalysen verbleibenden Effekte sind klein.[13][15]

Seit den 2010er Jahren wird die ADHS-Genetik überwiegend hypothesenfrei mittels genomweiter Assoziationsstudien untersucht. Die bislang größte Metaanalyse dieser Art umfasste 38.691 Personen mit ADHS und 186.843 Kontrollpersonen und identifizierte 27 genomweit signifikante Risikoloci sowie 76 mögliche Risikogene, die bevorzugt in der frühen Hirnentwicklung exprimiert werden. Das genetische Risiko war unter anderem mit dopaminergen Neuronen des Mittelhirns assoziiert; zugleich ergab die Analyse, dass 84 bis 98 % der ADHS-relevanten Varianten auch bei anderen psychischen Störungen eine Rolle spielen.[48] Die Beteiligung des dopaminergen Systems an ADHS wird dadurch auf Systemebene gestützt, ohne dass sich daraus ein Beleg für einen kausalen Beitrag einzelner Varianten des SLC6A3 ableiten ließe.

Siehe auch

Weitere interessante Artikel

Einzelnachweise

  1. ↑ 1,0 1,1 Vandenbergh DJ, Persico AM, Hawkins AL et al. Human dopamine transporter gene (DAT1) maps to chromosome 5p15.3 and displays a VNTR. Genomics. 1992;14(4):1104–1106. doi:10.1016/s0888-7543(05)80138-7
  2. ↑ Kawarai T, Kawakami H, Yamamura Y, Nakamura S. Structure and organization of the gene encoding human dopamine transporter. Gene. 1997;195(1):11–18. doi:10.1016/s0378-1119(97)00131-5
  3. ↑ Kang AM, Palmatier MA, Kidd KK. Global variation of a 40-bp VNTR in the 3'-untranslated region of the dopamine transporter gene (SLC6A3). Biol Psychiatry. 1999;46(2):151–160. doi:10.1016/s0006-3223(99)00101-8
  4. ↑ 4,0 4,1 Brookes KJ, Mill J, Guindalini C et al. A common haplotype of the dopamine transporter gene associated with attention-deficit/hyperactivity disorder and interacting with maternal use of alcohol during pregnancy. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(1):74–81. doi:10.1001/archpsyc.63.1.74
  5. ↑ 5,0 5,1 5,2 Franke B, Vasquez AA, Johansson S et al. Multicenter analysis of the SLC6A3/DAT1 VNTR haplotype in persistent ADHD suggests differential involvement of the gene in childhood and persistent ADHD. Neuropsychopharmacology. 2010;35(3):656–664. doi:10.1038/npp.2009.170
  6. ↑ Hebebrand J, Dempfle A, Saar K et al. A genome-wide scan for attention-deficit/hyperactivity disorder in 155 German sib-pairs. Mol Psychiatry. 2006;11(2):196–205. doi:10.1038/sj.mp.4001761
  7. ↑ Friedel S, Saar K, Sauer S et al. Association and linkage of allelic variants of the dopamine transporter gene in ADHD. Mol Psychiatry. 2007;12(10):923–933. doi:10.1038/sj.mp.4001986
  8. ↑ Konrad K, Dempfle A, Friedel S et al. Familiality and molecular genetics of attention networks in ADHD. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2010;153B(1):148–158. doi:10.1002/ajmg.b.30967
  9. ↑ 9,0 9,1 Swanson JM, Flodman P, Kennedy J et al. Dopamine genes and ADHD. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24(1):21–25. doi:10.1016/s0149-7634(99)00062-7
  10. ↑ Cook EH, Stein MA, Krasowski MD et al. Association of attention-deficit disorder and the dopamine transporter gene. Am J Hum Genet. 1995;56(4):993–998. PMID 7717410.
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  12. ↑ Yang B, Chan RCK, Jing J et al. A meta-analysis of association studies between the 10-repeat allele of a VNTR polymorphism in the 3'-UTR of dopamine transporter gene and attention deficit hyperactivity disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2007;144B(4):541–550. doi:10.1002/ajmg.b.30453
  13. ↑ 13,0 13,1 Gizer IR, Ficks C, Waldman ID. Candidate gene studies of ADHD: a meta-analytic review. Hum Genet. 2009;126(1):51–90. doi:10.1007/s00439-009-0694-x
  14. ↑ Bonvicini C, Faraone SV, Scassellati C. Attention-deficit hyperactivity disorder in adults: a systematic review and meta-analysis of genetic, pharmacogenetic and biochemical studies. Mol Psychiatry. 2016;21(7):872–884. doi:10.1038/mp.2016.74
  15. ↑ 15,0 15,1 Grünblatt E, Werling AM, Roth A et al. Association study and a systematic meta-analysis of the VNTR polymorphism in the 3'-UTR of dopamine transporter gene and attention-deficit hyperactivity disorder. J Neural Transm (Vienna). 2019;126(4):517–529. doi:10.1007/s00702-019-01998-x
  16. ↑ Sánchez-Mora C, Ribasés M, Casas M et al. Exploring DRD4 and its interaction with SLC6A3 as possible risk factors for adult ADHD: a meta-analysis in four European populations. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2011;156B(5):600–612. doi:10.1002/ajmg.b.31202
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